| 描述 |
GCN2-IN-6 (Compound 6d) 是一种有效的口服 GCN2 抑制剂,通过酶法 (IC50 为 1.8 nM) 和细胞分析 (IC50 为 9.3 nM) 证实。GCN2-IN-6 还是 eIF2α 激酶 PERK 抑制剂,IC50 为 0.26 nM (酶法测定) 和 230 nM (细胞测定)。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
IC50: 1.8 nM (GCN2, in-house enzymatic) and 9.3 nM (GCN2, cellular assays); 0.26 nM (PERK, in-house enzymatic) and 230 nM (PERK, cellular assays)[1]
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| 体外研究 |
为了检查GCN2抑制对癌细胞增殖的影响,在天冬酰胺消耗剂天冬酰胺酶存在下用GCN2-IN-6(化合物6d)处理急性淋巴细胞白血病(ALL)CCRFCEM细胞。用GCN2-IN-6处理极大地使CCRF-CEM细胞对天冬酰胺酶敏感。在GCN2野生型(WT)小鼠胚胎成纤维细胞(MEF)细胞中观察到通过组合天冬酰胺酶和GCN2-IN-6处理实现的中度抗增殖作用,但在GCN2敲除(KO)MEF中未观察到。GCN2-IN-6表现出对天冬酰胺酶激活的p-GCN2,p-eIF2α和ATF4的抑制[1]。
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| 体内研究 |
以3mg/kg处理的GCN2-IN-6(化合物6d；0.3-3mg/kg；口服给药；8小时；小鼠)在用天冬酰胺酶预处理后抑制GCN2和下游效应子ATF4的自身磷酸化至基础水平。[1]。动物模型：携带CCRF-CEM细胞异种移植物的小鼠[1]剂量：0.3 mg/kg,1 mg/kg和3 mg/kg给药：口服给药；8小时结果：抑制GCN2的自身磷酸化和下游效应物ATF4用天冬酰胺酶预处理后达到基础水平。
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| 参考文献 |
[1]. Fujimoto J, et al. Identification of Novel, Potent, and Orally Available GCN2 Inhibitors with Type I Half Binding Mode. ACS Med Chem Lett. 2019 Sep 19;10(10):1498-1503.
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