| 描述 |
MA242游离碱是MDM2和NFAT1的特异性双重抑制剂。MA242自由基以高亲和力直接结合MDM2和NFAT1,诱导它们的蛋白质降解,并抑制NFAT1介导的MDM2转录。MA242游离碱基诱导胰腺癌细胞系凋亡,与p53状态无关[1]。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
MDM2, NFAT1[1]
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| 体外研究 |
在无癌细胞的情况下,p53.0至242.0μM的碱基可显著抑制胰腺癌细胞的生长。然而,MA242游离碱基对正常HPDE细胞的生长影响最小(IC50=5.81μM),表明MA242对癌细胞具有选择性作用[1]。在所有三种细胞系中,MA242(0.1-0.5μM；24小时)游离碱在低浓度下显著降低MDM2和NFAT1蛋白水平[1]。MA242游离碱基在胰腺癌细胞系中减少细胞增殖并诱导凋亡,与p53状态无关[1]。MA242游离碱基单独或与吉西他滨联合抑制胰腺肿瘤生长和转移,无任何宿主毒性[1]。MA242自由基在体外通过抑制NFAT1-MDM2通路对肝细胞癌(HCC)细胞产生细胞毒性,与p53无关。MA242对肝癌细胞具有选择性细胞毒性,IC50值在0.1-0.31μM[2]之间。细胞活力测定[1]细胞系：人胰腺癌HPAC、Panc-1、AsPC-1、Mia-Paca-2和BxPC-3细胞系；人胰腺导管上皮(HPDE)细胞系浓度：0.05、0.5和5μM培养时间：72小时结果：Panc-1、Mia-Paca-2、AsPC-1、BxPC-3、HPAC和HPDE细胞的IC50分别为0.14、0.14、0.15、0.25、0.40和5.81μM。Western Blot分析[1]细胞系：人胰腺癌HPAC、Panc-1和AsPC-1细胞系浓度：0、0.1、0.2和0.5μM培养时间：24小时结果：MDM2和NFAT1的表达降低。
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| 体内研究 |
MA242(IP；2.5,5,10 mg/kg)游离碱基在体内抑制原位胰腺肿瘤生长,与p53无关[1]。在这两种模型中,溶媒和MA242自由基处理的小鼠的平均体重没有显著差异,在这些有效剂量下没有明显的宿主毒性[1]。动物模型：4-6周龄雌性裸鼠(nu/nu,4-6周)携带AsPC-1-Luc或Panc-1-Luc肿瘤[1]剂量：2.5或5 mg/kg,用于Panc-1肿瘤小鼠；AsPC-1荷瘤小鼠给药10 mg/kg：IP；2.5或5 mg/kg/d,5 d/wk,用于Panc-1荷瘤小鼠五周；知识产权；AsPC-1荷瘤小鼠10 mg/kg/d,5 d/wk,连续三周。结果：在荷Panc-1原位肿瘤的裸鼠中,肿瘤生长抑制率分别为56.1%和82.5%。与对照组相比,AsPC-1原位肿瘤的生长显著抑制89.5%(P<0.01)。在两种模型中,MD242治疗的小鼠肿瘤几乎完全消退。
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| 参考文献 |
[1]. Wei Wang, et al. Discovery and Characterization of Dual Inhibitors of MDM2 and NFAT1 for Pancreatic Cancer Therapy. Cancer Res. 2018 Oct 1;78(19):5656-5667. [2]. Wei Wang, et al. MDM2-NFAT1 dual inhibitor, MA242: Effective against hepatocellular carcinoma, independent of p53. Cancer Lett. 2019 Sep 10;459:156-167.
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