| 描述 |
FXIa-IN-8是一种有效的选择性FXIa抑制剂,IC50为14.2 nM。FXIa-IN-8具有抗血栓活性,但不增加出血风险和明显毒性UP>[1]。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
IC50: 14.2 nM (FXIa); 27900 nM (PKal)[1]
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| 体外研究 |
FXIa-IN-8(化合物35)(0-250µg/mL)对内源性途径显示出显著的抗凝活性,而不影响外源性途径[1]。
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| 体内研究 |
FXIa-IN-8显示出对FXIa和PKal的选择性,IC50s分别为14.2、27900 nM【1】。FXIa-IN-8(6.5,19.5毫克/千克；静脉注射)在体内显示抗血栓活性[1]。FXIa-IN-8(50100mg/kg；静脉注射)无急性毒性【1】。FXIa-IN-8(10毫克/千克；静脉注射)显示中度PK谱[1]。FXIa-IN-8(19.5,39 mg/kg)比肝素钠(300 IU/kg)的出血风险低得多[1]。FXIa-IN-8在雄性SD大鼠体内的药代动力学参数【1】。compd 35 T1/2(h)Cmax(µg/mL)AUC0-t(h·µg/mL)AUC0-∞ (h·µg/mL)Vz(mL/kg)Cl(mL/h/kg)MRT0-t(h)静脉注射(10 mg/kg)1.26 57 18.3 18.4 969 553 0.32雄性SD大鼠；静脉注射10毫克/千克[1]。动物模型：雄性SD大鼠【1】剂量：10 mg/kg(手术前10 min尾静脉注射300 IU/kg(2.7 mg/kg)肝素钠)给药：静脉注射。结果：显示中度PK谱,半衰期(T1/2)为1.26 h,清除率(Cl)为553 mL/h/kg。动物模型：C57BL/6J小鼠(FeCl3诱导的颈动脉血栓模型)[1]剂量：6.5,19.5 mg/kg给药：静脉注射。结果：6.5 mg/kg时闭塞时间略有延长,35 mg/kg时显示出良好的抗血栓活性。动物模型：ICR小鼠【1】剂量：50100mg/kg给药：静脉注射。结果：对小鼠不同组织均无明显毒性反应。动物模型：C57BL/6J小鼠【1】剂量：19.5、39、20、60、100 mg/kg给药：静脉注射。结果：60和100 mg/kg时出血风险较低。
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| 参考文献 |
[1]. Yao N, et al. Targeting the S2 Subsite Enables the Structure-Based Discovery of Novel Highly Selective Factor XIa Inhibitors. J Med Chem. 2022; 65(5):4318-4334.
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