1453082-52-4

• 常用中文名：NVP-CLR457
• 常用英文名：NVP-CLR457
• CAS号：1453082-52-4
• 分子式：C₁₈H₂₀F₃N₇O₄
• 分子量：455.39
• 相关类别： 信号通路 PI3K/Akt/mTOR 信号通路 PI3K
• 发布时间：2022-07-19 19:11:00
• 更新时间：2024-01-14 22:38:04
• NVP-CLR457(化合物40)是一种口服活性、有效且平衡的pan I类PI3K抑制剂。NVP-CLR457显示出明显的剂量依赖性PK/PD/疗效关系。NVP-CLR457具有抗肿瘤活性[1]。

名称

• 英文名: NVP-CLR457

物化性质

• 分子式: C₁₈H₂₀F₃N₇O₄
• 分子量: 455.39

生物活性

• 描述: NVP-CLR457(化合物40)是一种口服活性、有效且平衡的pan I类PI3K抑制剂。NVP-CLR457显示出明显的剂量依赖性PK/PD/疗效关系。NVP-CLR457具有抗肿瘤活性[1]。
• 相关类别:
  研究领域 >> 癌症
  信号通路 >> PI3K/Akt/mTOR 信号通路 >> PI3K
• 靶点:

  PI3Kα:12 ± 1.5 nM (IC50)

  PI3Kβ:8.3 ± 1.0 nM (IC50)

  PI3Kδ:8.3 ± 2.0 nM (IC50)

  PI3Kγ:230 ± 31 nM (IC50)

• 体外研究: NVP-CLR457(化合物40)显示mTOR活性,IC50为2474±722 nM,抑制RPS6磷酸化,IC50为1633±54 nM【1】。NVP-CLR457在浓度为1和5μM时对DDR反应没有影响[1]。NVP-CLR457对微管聚合速率没有影响[1]。Western Blot分析细胞系：U87MG细胞【1】浓度：0,1。4、16、63、250、1000 nM培养时间：24 h结果：以剂量依赖性方式抑制I类PI3K活性的读数,测定抑制S473P Akt的IC50和IC90值为100和507 nM,mTOR活性的读数没有显著变化。
• 体内研究: NVP-CLR457(化合物40)(荷异种移植Rat1-myr-p110α肿瘤的裸鼠,3-20 mg/kg,PO,每日8天)显示出剂量依赖性的肿瘤生长抑制【1】。NVP-CLR457(携带异种移植HBRX2524人类原发性乳腺肿瘤的小鼠,40 mg/kg,PO,每日15天)在整个研究过程中抑制肿瘤生长【1】。NVP-CLR457(雄性Sprague-Dawley大鼠,1.0 mg/kg,IV；3.0 mg/kg,PO；once)显示出高水平的口服暴露和生物利用度[1]。NVP-CLR457在雄性Sprague-Dawley大鼠体内的药代动力学参数【1】。化合物40 CL(mL/min/kg)22±6 Vss(L/kg)4.4±0.2 t1/2(h)3.3±0.2 AUC iv(nM*h)1770±443口服F(%)97±20 HDM FA(%)37NVP-CLR457(1只雌性小鼠为3 mg/kg(iv)和10 mg/kg(PO),雄性比格犬为0.1 mg/kg(iv),0.3 mg/kg(PO),一次)显示低清除率、中等分布量,和快速吸收,导致中长期半衰期和高口服生物利用度[1]。NVP-CLR457在雌性O1小鼠和雄性比格犬体内的药代动力学参数【1】。种鼠犬PPB(%)76 71 CL(mL/min/kg)10 3±0 Vss(L/kg)2 1.5±0.2 t1/2(h)2 11±3 AUC iv(nM*h)3580 11213±1169 AUC po(nM*h)1738 11034±1531口服F(%)49 98±14 Cmax(nM)422 1121±128 Tmax(h)0.5 1.3±0.6NVP-CLR457(0.3-100 mg/kg,po,一次)导致暴露(AUC和Cmax)成比例增加不足,且时间更长Tmax值【1】。NVP-CLR457在雄性Sprague-Dawley大鼠、雄性beagle犬体内的药代动力学参数【1】。物种大鼠-狗剂量(mg/kg)3 30 100 0.3 3 AUC(nM*h)1709±362 913±251 784±342 12970±1828 11213±1169 Cmax(nM)213±61 41±6 22±4 1121±128 309±40 Tmax(h)0.5-2 4–24 24 1-2 2-24动物模型：Sprague-Dawley大鼠(雄性)[1]剂量：1 mg/kg(IV),3 mg/kg(PO)给药：IV或PO,once(药代动力学分析)结果：显示高水平的口服暴露和生物利用度。动物模型：雌性1只小鼠,雄性比格犬【1】剂量：小鼠3 mg/kg(IV)和10 mg/kg(PO),狗0.1 mg/kg(IV),0.3 mg/kg(PO)给药：IV或PO,once(药代动力学分析)结果：清除率低,分布量适中,吸收迅速,导致半衰期中等至较长,口服生物利用度高。动物模型：雄性Sprague-Dawley大鼠、雄性beagle犬【1】剂量：0.3、3、30、100 mg/kg给药：PO,一次(药代动力学分析)结果：当将其配制成晶体材料悬浮液时,导致暴露量(AUC和Cmax)成比例增加,Tmax值更长。动物模型：雌性裸鼠(荷异种移植Rat1-myr-p110α肿瘤)[1]剂量：3、10和20 mg/kg给药：PO,每日8天结果：观察到剂量依赖性暴露和PD反应,并显示出剂量依赖性肿瘤生长抑制。3 mg/kg剂量仅在1 h时间点达到80%的S473P-Akt抑制率；在1小时和4小时时间点的10毫克/千克剂量；在第1、4和10小时的时间点,20毫克/千克,在第14小时的时间点,仍有高水平的抑制作用(76%)。动物模型：携带异种移植HBRX2524人类原发性乳腺肿瘤的小鼠【1】剂量：40 mg/kg剂量：40 mg/kg给药：PO,每日15天结果：在整个研究过程中抑制肿瘤生长,并在15天治疗期结束时表现出显著的回归水平。
• 参考文献:

  [1]. Fairhurst RA, et al. Identification of NVP-CLR457 as an Orally Bioavailable Non-CNS-Penetrant pan-Class IA Phosphoinositol-3-Kinase Inhibitor. J Med Chem. 2022 May 2.