| 描述 |
Rugonersen(RG6091；RO7248824)是一种经锁定核酸(LNA)修饰的反义寡核苷酸(ASO),可减少泛素蛋白连接酶E3A(UBE3A)的沉默。Angelman综合征(AS)是一种由神经元E3连接酶UBE3A缺失引起的严重神经发育障碍,Rugonersen已用于AS研究[1][2]。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
ubiquitin-protein ligase E3A (UBE3A)[1]
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| 体外研究 |
在Angelman综合征(AS)神经元中,RO7248824(0-10μM)对UBE3A-ATS(EC50=26.3 nM)、UBE3A mRNA上调(EC50=15.4 nM)和UBE3A-蛋白上调(EC50=24.8 nM)显示出毫摩尔效力[1]。
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| 体内研究 |
Rugonersen(RO7248824)(24 mg/只猴子；i.t.；8-85天)耐受性良好,无不良生活影响或组织病理学,并在猴子大脑的关键区域产生强大、持久(长达3个月)的UBE3A mRNA/蛋白父系重新激活[1]。雄性食蟹猴[1]Rugonersen(150μg；i.c.v.；单剂量)选择性且有效地降低UBE3A-ATS,同时同时上调UBE3A mRNA和蛋白[1]。动物模型：雄性食蟹猴[1]剂量：24mg/只给药：鞘内注射；单次给药或两次给药,间隔2周；在最后一次给药后8、15、29、57和85天处死。结果：IT分娩后,NHP大脑中父系UBE3A再激活的作用持续时间较长。动物模型：WT和AS Ube3a m-/p+小鼠成年小鼠(10-12周龄)[1]剂量：150μg/小鼠给药：脑室注射；单剂量；结果：发现UBE3A-ATS敲除与UBE3A mRNA/蛋白上调之间存在陡峭的关系,因此需要将近90%的下调才能实现50%的上调。
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| 参考文献 |
[1]. R Jagasia, et al. Angelman syndrome patient neuron screen identifies a potent and selective clinical ASO targeting UBE3A-ATS with long lasting effect in cynomolgus monkey. bioRxiv, 2022-06-12. [2]. World Health Organization · 2021: WHO Drug Information.
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