| 体外研究 |
Zamaporvint(300 nM,48小时)处理 L-wnt3a细胞降低了条件培养基以浓度依赖的方式激活 β-连环蛋白反应性荧光素酶报告基因的能力,IC50为 64pM添加重组 Wnt3a荧光素酶活性得以恢复,表明对下游 Wnt信号传导没有影响[1] Zamaporvint(100 nM,24小时)对增殖的影响反映了 c-Myc信使核糖核酸的浓度依赖性下调。 减少处于 S期的细胞比例,并强烈抑制 Wnt通路成分上游异常的细胞中有丝分裂标志物磷酸组蛋白-H3的表达,表明细胞周期停滞,并且在相同剂量下与给药后发现具有降低其免疫抑制性的辅助作用[1] Zamaporvint(20μM,18小时)在不同物种血浆中的范围为 2.5%至 7.5%微粒体 CLint值范围为 3.9至 31.6μL/min？mg其中小鼠的预测清除率最低,狗的预测清除率最高,啮齿类动物和人类的清除率较低[1] Zamaporvint(10μM,2小时)具有良好的内在渗透性,在 MDR1-MDCKII细胞中显示出一些外流证据,但在 Caco-2细胞中没有外流[1] Western印迹分析[1]细胞系：L-Wnt5a浓度：300nM孵育时间：48小时结果：以浓度依赖性方式激活β-连环蛋白反应性萤光素酶报告基因,IC50为64pmol/L。细胞凋亡分析[1]细胞系：L-Wnt5a浓度：100 nM孵育时间：24小时结果：下调c-Myc mRNA,降低S期细胞比例,并强烈抑制Wnt通路组分上游畸变细胞中有丝分裂标记物磷酸化-硫蛋白H3的表达。
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| 体内研究 |
扎马波韦(1.5 mg/kg或5 mg/kg口服,每日两次,或5 mg/kg扎马波韦韦口服,每日一次,持续28天)可减少肿瘤生长,并在 Wnt中观察到对 Wnt反应性基因表达 (包括 cMyc)的抑制 配体依赖的 SNU-1411、AsPC1和 HPAF-II模型,在 Wnt配体独立的 HCT116异种移植模型中,肿瘤生长没有受到影响[1] 扎马波韦(1.5 mg/kg,5 mg/kg,每日一次)减少了肿瘤总面积中的 Ki67阳性细胞,其效果在分化肿瘤区域中更显著,并通过抑制免疫逃避在 B16F10“冷”肿瘤模型中发挥抗肿瘤作用[1] Zamapervint(1.5或5 mg/kg,每日一次)刺激宿主肿瘤免疫,减少 B16F10肿瘤内驻留的骨髓源性抑制细胞,并与抗程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1、HY-P73361)协同作用以增加 CD8+/CT26肿瘤内的调节性 T细胞比例[1] 小鼠体内 Zamaporvint的药代动力学参数[1] 动物模型：SCID米色小鼠在转化药物发现时用载体给药[1]剂量：1.5 mg/kg或5 mg/kg；5 mg/kg给药：1.5 mg/kg或5 mg/kg,每日两次口服,或5 mg/kg RXC004,每日一次口服,持续28天。结果：在Wnt配体依赖性SNU-1411、AsPC1和HPAFII模型中观察到肿瘤生长减少,Wnt应答基因表达(包括cMyc)受到抑制。在Wnt配体非依赖性HCT116异种移植物模式下,没有影响肿瘤生长。动物模型：将HPAF-II(5×106个细胞；无胸腺裸鼠)、AsPC1(3×106个；无胸腺裸小鼠)和SNU-1411(1×107个细胞；NOD-SCID小鼠)双侧、皮下植入,而HCT116(3×,或28天1.5 mg/kg,每天两次RXC004用于HCT116给药：p.o.结果：证明能抑制肿瘤生长和Wnt反应性基因表达动物模型：在Axis Bioservices进行B16F10/C57BL/6同源模型。小鼠B16F10细胞(2×105)皮下植入免疫活性雄性C57BL/6小鼠的侧翼[1]剂量：5 mg/kg,每日一次给药：口服。结果：抑制肿瘤生长,提高模型存活率。动物模型：在ProQuinase GmbH进行CT26/BALB/c同基因模型。将小鼠CT26细胞(5×105)皮下植入免疫活性雌性BALB/c小鼠的侧翼[1]剂量：1.5或5mg/kg(每天一次)。给药：p.o.结果：CD8+/调节性T细胞比率增加。
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