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中文名 5-(2,6-二氯苯基)-2-((2,4-二氟苯基)硫基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮
英文名 5-(2,6-dichlorophenyl)-2-(2,4-difluorophenyl)sulfanylpyrimido[1,6-b]pyridazin-6-one
中文别名 5-(2,6-二氯苯基)-2-((2,4-二氟苯基)硫基)-6H-嘧啶并[1,6-B]哒嗪-6-酮
英文别名 vx-745
VX 745
VX745
UNII:TYL52QM320
Neflamapimod
6H-Pyrimido(1,6-b)pyridazin-6-one, 5-(2,6-dichlorophenyl)-2-((2,4-difluorophenyl)thio)-
6H-Pyrimido[1,6-b]pyridazin-6-one, 5-(2,6-dichlorophenyl)-2-[(2,4-difluorophenyl)thio]-
5-(2,6-Dichlorophenyl)-2-[(2,4-difluorophenyl)sulfanyl]-6H-pyrimido[1,6-b]pyridazin-6-one
5-(2,6-dichlorophenyl)-2-((2,4-difluorophenyl)thio)-6h-pyrimido(1,6-b)pyridazin-6-one
描述 Neflamapimod (VX-745) 是有效的,有选择性的 p38α 抑制剂,具有抗炎活性。
相关类别
体外研究 Neflamapimod(VX-745)显示PBMC IL-1β和TNFαIC50值分别为45和51nM。 Neflamapimod在全血中也有效,阻断IL-1β和TNFα释放,IC50值分别为150和180nM。 Neflamapimod显示出有希望的选择性特征,p38α对p38β的选择性为20倍(Ki = 220 nM)[1]。 DMSO/DMEM中的Neflamapimod(VX-745)溶液抑制IL-6的产生,IC50为15±9 nM [2]。 Neflamapimod(VX-745; 5.0nM)显示出对密切相关的激酶(包括ERK1,JNK1-3和MK2)的有效活性和1000倍选择性。 Neflamapimod(10 nM-50μM)越来越多地抑制了茴香霉素诱导的p38α活性[3]。 Neflamapimod(VX-745;0.06μM-20μM)抑制BMSC中的IL-6和VEGF分泌。 Neflamapimod可以抑制BM微环境中细胞因子(TNF-α,IL-6,VEGF)诱导的旁分泌MM细胞生长,存活和耐药性。 Neflamapimod以剂量依赖的方式诱导MM.1S,RPMI8226和U266细胞系的适度生长抑制,抑制浓度为50μM(IC50)为10μM[4]。
体内研究 Neflamapimod(VX-745; 2.5,5和10 mg/kg)可使小鼠的炎症评分分别提高27%,31%和44%[1]。 Neflamapimod(VX-745; 1.06 mg/kg)显着降低炎症评分,对照组为2.07±0.29,为1.42±0.06 [2]。
激酶实验 Neflamapimod抑制p38α和p38β。通过分光光度耦合酶测定法获得抑制这两种p38同源物的IC 50。将固定浓度的酶(15nM的p38α或p38β)与各种浓度的Neflamapimod在DMSO中孵育10分钟。在30℃,0.1M HEPES缓冲液(pH 7.5)中,含有10%甘油,10mM MgCl 2,2.5mM磷酸烯醇丙酮酸,200μMNADH,150μg/ mL丙酮酸激酶,50μg/ mL乳酸脱氢酶和200μMEGF受体肽。对于p38α和p38β测定,分别用100μM和70μMATP启动反应。监测340nm处吸光度的降低以遵循反应速率。从速率数据评估IC 50作为抑制剂浓度的函数。
细胞实验 对于这些实验,将细胞以60,000个细胞/孔的密度接种在96孔板中。每种条件一式三份或更多次测试。第二天,将所有颗粒悬浮液,活性物质或对照溶液新鲜制备,分配并在37℃下温育24小时。然后,小心地丢弃上清液。为了进行MTT测试,向每个孔中加入50μL0.1%MTT溶液3小时。然后将每个孔与200μL二甲基亚砜一起温育1小时。在595nm处测量吸光度。报告的结果表示为平均值±SD。
动物实验 II型胶原诱导的关节炎在雄性DBA / 1小鼠中建立,具有微小的修饰。 10周龄雄性DBA / 1小鼠在3周间隔内通过两次皮内注射免疫,使用100μL由1:1(v / v)鸡II型胶原混合物(200μg在10 mM乙酸中)组成的乳液酸)和完全弗氏佐剂。在加强免疫后,将小鼠不处理2-3周,并且在它们在前爪中表现出局灶性腕骨(腕关节)肿胀(2级关节炎严重程度评分)后随机分成5个治疗组。五个处理组是:1:水控制,10 mL / kg,po,bid,(n = 14); 2:100%丙二醇(PG)载体对照,10mL / kg,po,bid,(n = 8); 3:PG中的Neflamapimod,10mg / kg,po,bid,(n = 7); 4:PG中的Neflamapimod,5mg / kg,po,bid,(n = 10);和5:PG中的Neflamapimod,2.5mg / kg,po,bid,(n = 11)。使用1级至5级评分系统每隔一天对关节炎症状进行评分。爪子炎症开始于手腕上的红斑(1级),进展到手腕局部肿胀(2级),完成手腕肿胀(3级),完成手腕和手掌肿胀(4级),最后完成手腕,手掌和手指的肿胀(5级)。来自两个前爪得分的得分总和用于绘制疾病进展曲线。在第20天处死小鼠并取出爪子,在矢状切片,用苏木精和曙红染色,并评分炎症。组织学上,腕关节炎症开始于滑膜浸润到关节间隙(1级),进展为关节软骨侵蚀(2级),关节软骨和骨侵蚀(3级),最后导致软骨和骨侵蚀伴随血管formation形成(4级)。
参考文献

[1]. Duffy JP, et al. The Discovery of VX-745: A Novel and Selective p38α Kinase Inhibitor. ACS Med Chem Lett. 2011 Jul 28;2(10):758-63.

[2]. Pradal J, et al. Intra-articular bioactivity of a p38 MAPK inhibitor and development of an extended-release system. Eur J Pharm Biopharm. 2015 Jun;93:110-7.

[3]. Bagley MC, et al. Rapid synthesis of VX-745: p38 MAP kinase inhibition in Werner syndrome cells. Bioorg Med Chem Lett. 2007 Sep 15;17(18):5107-10. Epub 2007 Jul 13.

[4]. Hideshima T, et al. Targeting p38 MAPK inhibits multiple myeloma cell growth in the bone marrow milieu. Blood, 2003, 101(2), 703-705.

密度 1.6±0.1 g/cm3
沸点 578.9±60.0 °C at 760 mmHg
分子式 C19H9Cl2F2N3OS
分子量 436.262
闪点 303.9±32.9 °C
精确质量 434.981140
PSA 72.56000
LogP 4.79
外观性状 粉末
蒸汽压 0.0±1.6 mmHg at 25°C
折射率 1.692
储存条件 Store at -20°C
海关编码 2933990090
海关编码 2933990090
中文概述 2933990090. 其他仅含氮杂原子的杂环化合物. 增值税率:17.0%. 退税率:13.0%. 监管条件:无. 最惠国关税:6.5%. 普通关税:20.0%
申报要素 品名, 成分含量, 用途, 乌洛托品请注明外观, 6-己内酰胺请注明外观, 签约日期
Summary 2933990090. heterocyclic compounds with nitrogen hetero-atom(s) only. VAT:17.0%. Tax rebate rate:13.0%. . MFN tariff:6.5%. General tariff:20.0%