中文名 | 安塞曲匹 |
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英文名 | (4S,5R)-5-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-3-[[2-(4-fluoro-2-methoxy-5-propan-2-ylphenyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-4-methyl-1,3-oxazolidin-2-one |
英文别名 |
2-Oxazolidinone, 5-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-3-[[4'-fluoro-2'-methoxy-5'-(1-methylethyl)-4-(trifluoromethyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-4-methyl-, (4S,5R)-
Anacetrapib (4S,5R)-5-[3,5-Bis(trifluoromethyl)phenyl]-3-{[4'-fluoro-5'-isopropyl-2'-methoxy-4-(trifluoromethyl)-2-biphenylyl]methyl}-4-methyl-1,3-oxazolidin-2-one MK-0859 UNII-P7T269PR6S |
描述 | Anacetrapib 是一种有效的 CETP 抑制剂,作用于 rhCETP 和 C13S CETP 突变型,IC50 分别为 7.9±2.5 nM 和 11.8±1.9 nM。 |
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相关类别 | |
靶点 |
IC50: 7.9±2.5 nM (rhCETP), 11.8±1.9 nM (CETPC13S)[1] |
体外研究 | Anacetrapib剂量依赖性地显着降低CE从HDL3向HDL2的转移(对于等于和高于0.1μM的浓度,P <0.001)。过量的Anacetrapib(25μM)分别使[14C] Torcetrapib(0.25μM)与固定化rhCETP结合的量减少82%和60%。在所有测试浓度(0.1,1,3和10μM)下,Anacetrapib使β-HDL的形成减少超过46%(P <0.001)[1]。 Anacetrapib(ANA)对PCSK9启动子活性的显着降低在3μM浓度(-22%,p <0.01)下检测到,并且在10μM时进一步降低至对照的68%。同样地,Anacetrapib以3μM浓度降低B11细胞的荧光素酶活性,并且在10μM时达到对照的最大降低38%。在10μM浓度下,Anacetrapib将PCSK9 mRNA水平降低至对照的60%,LDLR mRNA水平降低至对照的67%[2]。 |
体内研究 | 在注射[3H]胆固醇标记的巨噬细胞(第0天)之前,仓鼠给予Anacetrapib 7天。 Anacetrapib治疗导致第0天HDL-C水平显着增加。在第3天,HDL部分的[3H]胆固醇放射性从Anacetrapib的对照值显着增加[1]。与载体对照相比,Anacetrapib(ANA)治疗适度提高血清总血清胆固醇水平~10%(p <0.05)并使血清LDL-C增加26%(p <0.05)[2]。在静脉内剂量为0.5mg/kg后,全身血浆清除率,稳态分布容积和终末半衰期的平均值分别为2.3mL/min/kg,1.1L/kg和12h。口服给药5mg/kg后,Anacetrapib的生物利用度为38%。暴露量(AUC)以小于剂量比例的方式从5 mg/kg的23μM•h增加至500 mg/kg的362μM•h。在此剂量范围内,峰值血浆水平(Cmax)范围为5至26μM,达到峰值血浆水平(Tmax)的时间范围为3至4.5小时[3]。 |
激酶实验 | 使用闪烁亲近测定试剂盒测量Dalcetrapib,Torcetrapib和Anacetrapib降低rhCETP和C13S CETP从HDL向LDL的CE转移的抑制效力(IC50)。简言之,将[3H] CE标记的HDL供体颗粒在纯化的CETP蛋白(终浓度0.5μg/ mL)和生物素化的LDL受体颗粒的存在下于37℃温育3小时。随后,加入含有液体闪烁混合物选择性结合生物素化LDL的链霉抗生物素蛋白偶联的聚乙烯基甲苯珠,并通过β计数[1]测量转移至LDL的[3H] CE分子的量。 |
细胞实验 | 在处理之前,通过不同浓度的CETP抑制剂(例如Anacetrapib)将细胞接种在96孔板中过夜24小时。使用CellTiter-Glo发光细胞活力测定试剂盒测量细胞活力。在每个实验条件下评估四个孔[2]。 |
动物实验 | 小鼠[2]在受控温度(72°F)和照明(12小时光照/黑暗循环)下饲养8周龄雄性C57BL / 6J小鼠(4只动物/笼)。动物可以自由饮用高压灭菌的水和食物。在第一次体内研究中,在7天的适应期后,给小鼠喂食含有35%卡路里的脂肪和1.25%胆固醇的高脂肪高胆固醇饮食(HFHC),持续两周。然后将小鼠分成两组(每组n = 8),并通过口服强饲法给予每日50mg / kg的Anacetrapib剂量。对照组接受载体(0.5%甲基纤维素)。药物治疗持续7天。在第二次体内研究中,喂食正常饲料的小鼠用Anacetrapib(50mg / kg,n = 8)或载体(n = 8)处理10天。在药物治疗之前和之后禁食4小时后收集血清样品。最后一次给药后,处死所有动物以收集血清和肝组织。立即取出肝脏,切成小块,并储存在-80°C,用于RNA和蛋白质分离以及胆固醇测量。大鼠[3]体重为280至330g的成年雄性Sprague-Dawley大鼠在研究前禁食过夜。在给药后4小时允许动物接触食物,但随意提供水。对于静脉内施用,四只大鼠通过先前植入股静脉的导管通过推注注射接受一剂Anacetrapib(剂量体积2.5mL / kg),然后进行300μL盐水冲洗。将Anacetrapib的静脉内剂量配制在聚乙二醇300-水(7:3,v / v)中,浓度为0.2mg / mL。对于口服给药,四只大鼠通过口服强饲法接受剂量(给药体积2mL / kg)。这些5,50,100和500mg / kg的口服剂量分别以2.5,25,50和250mg / mL的浓度配制在Imwitor 742-Tween 80(1:1,w / w)中。在以下时间点将血液样品(0.3mL)收集到含EDTA的管中:给药前和0.083(仅静脉内),给药后0.25,0.5,1,2,4,6,8,24和48小时。将血液样品储存在冰上,通过离心制备血浆。将血浆转移至96孔板中并在-70℃下储存直至分析。 |
参考文献 |
密度 | 1.3±0.1 g/cm3 |
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沸点 | 555.3±50.0 °C at 760 mmHg |
分子式 | C30H25F10NO3 |
分子量 | 637.508 |
闪点 | 289.6±30.1 °C |
精确质量 | 637.167480 |
PSA | 38.77000 |
LogP | 8.81 |
蒸汽压 | 0.0±1.5 mmHg at 25°C |
折射率 | 1.494 |
储存条件 | -20°C |