1627494-13-6

• 常用中文名：AZD8186
• 常用英文名：azd-8186
• CAS号：1627494-13-6
• 分子式：C₂₄H₂₅F₂N₃O₄
• 分子量：457.470
• 相关类别： 研究领域 癌症
• 发布时间：2017-04-02 14:21:14
• 更新时间：2024-01-02 13:54:26
• AZD8186 是一种 PI3K 抑制剂,抑制 PI3Kβ (IC5050=4 nM),PI3Kδ (IC5050=12 nM),PI3Kα (IC50=35 nM) 和 PI3Kγ (IC50=675 nM)。

名称

• 中文名: 8-[(1R)-1-[(3,5-二氟苯基)氨基]乙基]-N,N-二甲基-2-(4-吗啉基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-6-甲酰胺
• 英文名: azd8186
• 中文别名: 8-[(1R)-1-[(3,5-二氟苯基)氨基]乙基]-N,N-二甲基-2-(4-吗啉基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-6-甲酰胺
• 英文别名: 4H-1-Benzopyran-6-carboxamide, 8-[(1R)-1-[(3,5-difluorophenyl)amino]ethyl]-N,N-dimethyl-2-(4-morpholinyl)-4-oxo-; 8-{(1R)-1-[(3,5-Difluorophenyl)amino]ethyl}-N,N-dimethyl-2-(4-morpholinyl)-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide; 8-[(1R)-1-[(3,5-Difluorophenyl)amino]ethyl]-N,N-dimethyl-2-(4-morpholinyl)-4-oxo-4H-1-benzopyran-6-carboxamide

物化性质

• 密度: 1.4±0.1 g/cm3
• 沸点: 645.2±55.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₂₄H₂₅F₂N₃O₄
• 分子量: 457.470
• 闪点: 344.0±31.5 °C
• 精确质量: 457.181305
• PSA: 75.02000
• LogP: 2.79
• 外观性状: 粉末
• 蒸汽压: 0.0±1.9 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.618
• 储存条件: -20℃

生物活性

• 描述: AZD8186 是一种 PI3K 抑制剂,抑制 PI3Kβ (IC5050=4 nM),PI3Kδ (IC5050=12 nM),PI3Kα (IC50=35 nM) 和 PI3Kγ (IC50=675 nM)。
• 相关类别:
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  PI3Kβ:4 nM (IC50)

  PI3Kδ:12 nM (IC50)

  PI3Kα:35 nM (IC50)

  PI3Kγ:675 nM (IC50)

• 体外研究: AZD8186是PI3Kβ的有效抑制剂,与PI3Kδ同种型相比具有额外的活性。 AZD8186的紧密结合动力学意味着生化分析低估了PI3K的绝对选择性特征。在广泛的蛋白质和脂质激酶测定中,对于74种蛋白质和脂质激酶,PI3Kβ和δ的选择性> 100倍。在10μM时,AZD8186与KinomeScan筛选中的442种其他激酶没有显着结合。 AZD8186显示PI3K家族激酶的选择性,未检测到其他脱靶活性。在PTEN-无效系中,MDA-MB-468 AZD8186抑制pAKT(Ser473)的PI3Kβ依赖性激活,IC50值为3nM。 PIK3CA突变体系BT474c的效力为752nM,表明PI3Kβ对PI3Kα的选择性。 IgM介导的B细胞刺激通过激活PI3Kδ导致AKT的磷酸化。 AZD8186抑制IgK刺激的JEKO细胞中pAKT(Ser473)激活的磷酸化,IC50值为17nM。在细胞增殖测定中,AZD8186抑制MDA-MB-468细胞的增殖,GI50值为65nM,IgM刺激JEKO细胞生长,IC50值为228nM。它仅抑制BT474c细胞生长,IC50值为1.981μM,与PI3Kβ相对于PI3Kα的选择性一致[1]。
• 体内研究: 为了评估AZD8186在体内的单药效力,在PTEN无效的TNBC模型HCC70和MDA-MB-468以及前列腺模型PC3和HID28中评估抗肿瘤活性。每天两次50和25 mg/kg,AZD8186抑制所有四种模型的生长。在25和50 mg/kg时,HCC70分别被抑制在62％(P <0.001)和85％(P <0.001),MDA-MB-468被抑制在47％(P <0.001)和76％(P <0.001),分别在研究结束时,在研究早期进行回归分析。在PTEN-null前列腺模型中,PC3的功效不太明显,25和50mg/kg分别给出59％(P <0.001)和64％(P <0.001)的最大生长抑制。相反,AZD8186在PTEN缺失的前列腺外植体模型HID28中产生79％(P <0.001)的生长抑制。在小鼠中,AZD8186具有短的半衰期,提供PK曲线,导致在24小时给药间隔内间歇性覆盖。为了增加暴露时间,携带PC3肿瘤的动物在Cyt P450抑制剂ABT存在下与AZD8186共同给药,这导致显着增加的暴露。这也提高了PC3模型的疗效,使用30 mg/kg AZD8186 + ABT可使肿瘤生长减少86％(P <0.005)[1]。
• 细胞实验: 将细胞以3至0.01μM的浓度暴露于AZD8186，持续2小时。然后用含有25mM Tris / HCL pH6.8,3mM EDTA，3mM EGTA，50mM NaF，2mM原钒酸钠，270mM蔗糖，10mMβ-甘油磷酸盐，5mM焦磷酸钠的缓冲液在冰上裂解细胞。和0.5％Triton X-100以及蛋白酶和磷酸酶抑制剂。用样品上样缓冲液稀释裂解物，在4％至12％Bis-Tris Novex凝胶上分离，转移到硝酸纤维素膜上，并用一抗探测过夜。在洗涤步骤后，将膜与HRP标记的第二抗体一起温育并可视化[1]。
• 动物实验: 小鼠[1]使用6至8周龄的雌性CB17 SCID小鼠。 HID28体内实验在Xentech的合同下进行，来自供体动物的HID28肿瘤片段（约40mm 3）在肩胛间区域皮下无菌植入。远足的无胸腺（nu / nu）雄性小鼠（HSD：Athymic Nude-Foxn1nu），重18至25克。对于所有动物研究组，每组至少8只动物。 AZD8186通常每周一次配制成HPMC / Tween中的悬浮液，并且每天一次或两次（0和6-8小时）给药。 AZD8186每周一次在10％DMSO / 60％三乙二醇（TEG）/ 30％注射用水（WFI）中或在10mg / mL的ABT存在下配制。对于每日两次给药（0和6-8小时），AZD8186在0小时时与ABT共同给药，并在6至8小时时作为单一制剂单独给药。多西他赛在生理盐水中以1.5mg / mL配制新鲜，并且在施用AZD8186之前第0天，第0天以0.1mL / 10g的速率给予单次静脉推注剂量。
• 参考文献:

  [1]. Hancox U, et al. Inhibition of PI3Kβ signaling with AZD8186 inhibits growth of PTEN-deficient breast and prostate tumors alone and in combination with docetaxel. Mol Cancer Ther. 2015 Jan;14(1):48-58.