AZD8186结构式
|
常用名 | AZD8186 | 英文名 | azd-8186 |
---|---|---|---|---|
CAS号 | 1627494-13-6 | 分子量 | 457.470 | |
密度 | 1.4±0.1 g/cm3 | 沸点 | 645.2±55.0 °C at 760 mmHg | |
分子式 | C24H25F2N3O4 | 熔点 | N/A | |
MSDS | N/A | 闪点 | 344.0±31.5 °C |
AZD8186用途AZD8186 是一种 PI3K 抑制剂,抑制 PI3Kβ (IC5050=4 nM),PI3Kδ (IC5050=12 nM),PI3Kα (IC50=35 nM) 和 PI3Kγ (IC50=675 nM)。 |
中文名 | 8-[(1R)-1-[(3,5-二氟苯基)氨基]乙基]-N,N-二甲基-2-(4-吗啉基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-6-甲酰胺 |
---|---|
英文名 | azd8186 |
中文别名 | 8-[(1R)-1-[(3,5-二氟苯基)氨基]乙基]-N,N-二甲基-2-(4-吗啉基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-6-甲酰胺 |
英文别名 | 更多 |
描述 | AZD8186 是一种 PI3K 抑制剂,抑制 PI3Kβ (IC5050=4 nM),PI3Kδ (IC5050=12 nM),PI3Kα (IC50=35 nM) 和 PI3Kγ (IC50=675 nM)。 |
---|---|
相关类别 | |
靶点 |
PI3Kβ:4 nM (IC50) PI3Kδ:12 nM (IC50) PI3Kα:35 nM (IC50) PI3Kγ:675 nM (IC50) |
体外研究 | AZD8186是PI3Kβ的有效抑制剂,与PI3Kδ同种型相比具有额外的活性。 AZD8186的紧密结合动力学意味着生化分析低估了PI3K的绝对选择性特征。在广泛的蛋白质和脂质激酶测定中,对于74种蛋白质和脂质激酶,PI3Kβ和δ的选择性> 100倍。在10μM时,AZD8186与KinomeScan筛选中的442种其他激酶没有显着结合。 AZD8186显示PI3K家族激酶的选择性,未检测到其他脱靶活性。在PTEN-无效系中,MDA-MB-468 AZD8186抑制pAKT(Ser473)的PI3Kβ依赖性激活,IC50值为3nM。 PIK3CA突变体系BT474c的效力为752nM,表明PI3Kβ对PI3Kα的选择性。 IgM介导的B细胞刺激通过激活PI3Kδ导致AKT的磷酸化。 AZD8186抑制IgK刺激的JEKO细胞中pAKT(Ser473)激活的磷酸化,IC50值为17nM。在细胞增殖测定中,AZD8186抑制MDA-MB-468细胞的增殖,GI50值为65nM,IgM刺激JEKO细胞生长,IC50值为228nM。它仅抑制BT474c细胞生长,IC50值为1.981μM,与PI3Kβ相对于PI3Kα的选择性一致[1]。 |
体内研究 | 为了评估AZD8186在体内的单药效力,在PTEN无效的TNBC模型HCC70和MDA-MB-468以及前列腺模型PC3和HID28中评估抗肿瘤活性。每天两次50和25 mg/kg,AZD8186抑制所有四种模型的生长。在25和50 mg/kg时,HCC70分别被抑制在62%(P <0.001)和85%(P <0.001),MDA-MB-468被抑制在47%(P <0.001)和76%(P <0.001),分别在研究结束时,在研究早期进行回归分析。在PTEN-null前列腺模型中,PC3的功效不太明显,25和50mg/kg分别给出59%(P <0.001)和64%(P <0.001)的最大生长抑制。相反,AZD8186在PTEN缺失的前列腺外植体模型HID28中产生79%(P <0.001)的生长抑制。在小鼠中,AZD8186具有短的半衰期,提供PK曲线,导致在24小时给药间隔内间歇性覆盖。为了增加暴露时间,携带PC3肿瘤的动物在Cyt P450抑制剂ABT存在下与AZD8186共同给药,这导致显着增加的暴露。这也提高了PC3模型的疗效,使用30 mg/kg AZD8186 + ABT可使肿瘤生长减少86%(P <0.005)[1]。 |
细胞实验 | 将细胞以3至0.01μM的浓度暴露于AZD8186,持续2小时。然后用含有25mM Tris / HCL pH6.8,3mM EDTA,3mM EGTA,50mM NaF,2mM原钒酸钠,270mM蔗糖,10mMβ-甘油磷酸盐,5mM焦磷酸钠的缓冲液在冰上裂解细胞。和0.5%Triton X-100以及蛋白酶和磷酸酶抑制剂。用样品上样缓冲液稀释裂解物,在4%至12%Bis-Tris Novex凝胶上分离,转移到硝酸纤维素膜上,并用一抗探测过夜。在洗涤步骤后,将膜与HRP标记的第二抗体一起温育并可视化[1]。 |
动物实验 | 小鼠[1]使用6至8周龄的雌性CB17 SCID小鼠。 HID28体内实验在Xentech的合同下进行,来自供体动物的HID28肿瘤片段(约40mm 3)在肩胛间区域皮下无菌植入。远足的无胸腺(nu / nu)雄性小鼠(HSD:Athymic Nude-Foxn1nu),重18至25克。对于所有动物研究组,每组至少8只动物。 AZD8186通常每周一次配制成HPMC / Tween中的悬浮液,并且每天一次或两次(0和6-8小时)给药。 AZD8186每周一次在10%DMSO / 60%三乙二醇(TEG)/ 30%注射用水(WFI)中或在10mg / mL的ABT存在下配制。对于每日两次给药(0和6-8小时),AZD8186在0小时时与ABT共同给药,并在6至8小时时作为单一制剂单独给药。多西他赛在生理盐水中以1.5mg / mL配制新鲜,并且在施用AZD8186之前第0天,第0天以0.1mL / 10g的速率给予单次静脉推注剂量。 |
参考文献 |
密度 | 1.4±0.1 g/cm3 |
---|---|
沸点 | 645.2±55.0 °C at 760 mmHg |
分子式 | C24H25F2N3O4 |
分子量 | 457.470 |
闪点 | 344.0±31.5 °C |
精确质量 | 457.181305 |
PSA | 75.02000 |
LogP | 2.79 |
外观性状 | 粉末 |
蒸汽压 | 0.0±1.9 mmHg at 25°C |
折射率 | 1.618 |
储存条件 | -20℃ |
4H-1-Benzopyran-6-carboxamide, 8-[(1R)-1-[(3,5-difluorophenyl)amino]ethyl]-N,N-dimethyl-2-(4-morpholinyl)-4-oxo- |
8-{(1R)-1-[(3,5-Difluorophenyl)amino]ethyl}-N,N-dimethyl-2-(4-morpholinyl)-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide |
8-[(1R)-1-[(3,5-Difluorophenyl)amino]ethyl]-N,N-dimethyl-2-(4-morpholinyl)-4-oxo-4H-1-benzopyran-6-carboxamide |