1012104-68-5

• 常用中文名：IRAK抑制剂4
• 常用英文名：IRAK inhibitor 4
• CAS号：1012104-68-5
• 分子式：C₃₃H₃₅F₃N₆O₃
• 分子量：620.66500
• 相关类别： 信号通路 免疫及炎症 IRAK
• 发布时间：2016-08-18 11:55:59
• 更新时间：2024-01-02 09:10:40
• IRAK inhibitor 4 是白细胞介素-1 受体相关激酶-4 (IRAK4) 的抑制剂。

名称

• 中文名: IRAK抑制剂4
• 英文名: 1-(4-hydroxycyclohexyl)-N-(3-methylbutyl)-2-[[5-[2-(trifluoromethoxy)phenyl]-1H-indazol-3-yl]amino]benzimidazole-5-carboxamide
• 英文别名: IRAK inhibitor 4; 2-(5-(2-(trifluoromethoxy)phenyl)-1H-indazol-3-ylamino)-1-(4-hydroxycyclohexyl)-N-isopentyl-1H-benzo[d]imidazole-5-carboxamide; CS-0606; 1-(4-hydroxycyclohexyl)-2-[5-(2-trifluoromethoxyphenyl)-1H-indazol-3-ylamino]-1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid (3-methylbutyl)amide

物化性质

• 分子式: C₃₃H₃₅F₃N₆O₃
• 分子量: 620.66500
• 精确质量: 620.27200
• PSA: 123.81000
• LogP: 7.47040
• 储存条件: 2-8℃

生物活性

• 描述: IRAK inhibitor 4 是白细胞介素-1 受体相关激酶-4 (IRAK4) 的抑制剂。
• 相关类别:
  信号通路 >> 免疫及炎症 >> IRAK
  信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> IRAK
  研究领域 >> 炎症/免疫
• 体外研究: 缺乏IRAK-4会损害巨噬细胞和DC响应牛分枝杆菌和结核分枝杆菌的促炎介质的产生。用大肠杆菌LPS刺激的IRAK-4 -/-细胞显示所分析的所有信号蛋白的延迟激活动力学,并显示出显着降低的p65磷酸化[1]。 IRAK1/4(20μM)对LPS介导的IL-6产生具有抑制作用。 IRAK1/4抑制剂不会降低AMs中的p38磷酸化。 IRAK1/4和Rip2抑制剂的组合抑制结节病PBMC和AMs中TLR2介导的细胞因子产生[2]。 IRAK4在T-ALL中过表达并激活。与胸腺T细胞或外周血T细胞中检测到的水平相比,患者T-ALL细胞中IRAK4 mRNA水平升高[3]。
• 体内研究: 与IRAK-4 +/+或IRAK-4 +/-小鼠相比,IRAK-4 -/-小鼠在气溶胶感染后表现出大大降低的存活率。 IRAK-4 -/-小鼠在感染后15,30和60天显示所有器官的细菌负荷增加[1]。 MCL1,但不是BCL-xL,超越了组合IRAK1/4抑制剂和ABT-737体内治疗的治疗效果[3]。
• 细胞实验: THP-1细胞在补充有2mM L-谷氨酰胺，10％热灭活的FBS，100U / mL青霉素和100μg/ mL链霉素的RPMI 1640培养基中生长。对于单核细胞分化，将细胞以5×10 5个细胞/孔的密度接种在24孔平底培养板中，并使其在100nM PMA存在下在37℃下粘附和分化48小时。将THP-1细胞与0.1或1μMIRAK-4抑制剂（IRAK抑制剂1）一起温育45分钟，然后用牛分枝杆菌BCG Moreau（MOI 5：1）或大肠杆菌LPS（1μg/ mL）刺激。刺激24小时后收集培养物上清液，并通过ELISA测定人TNF-α或IL-12 / 23p40的浓度。对于Western印迹分析，将细胞与IRAK-4抑制剂以上述相同的浓度孵育45分钟，然后用牛分枝杆菌BCG Moreau（MOI 5：1）或大肠杆菌LPS（1μg/ mL）刺激。持续30分钟然后处理细胞用于Western印迹分析，如下所述。
• 动物实验: 为了评估IRAK-4参与分枝杆菌感染，使用IRAK-4 + / +（野生型），IRAK-4 +/-（杂合子）和IRAK-4 - / - （IRAK-4-敲除）小鼠。用1×10 6 CFU的牛分枝杆菌菌株Moreau静脉注射8周龄小鼠。在感染后15,30和60天测定脾脏，肝脏和肺中的细菌负荷。简言之，无菌收集器官并在含有0.05％吐温80的蒸馏水中均质化。将所得悬浮液的系列稀释液涂布在补充有10％油酸 - 白蛋白 - 葡萄糖 - 过氧化氢酶的Middlebrook 7H11琼脂培养基上，并计算CFU如下在37°C和5％CO2下孵育21天。
• 参考文献:

  [1]. Marinho FV, et al. Lack of IL-1 Receptor-Associated Kinase-4 Leads to Defective Th1 Cell Responses and Renders Mice Susceptible to Mycobacterial Infection. J Immunol. 2016 Sep 1;197(5):1852-63.

  [2]. Talreja J, et al. Dual Inhibition of Rip2 and IRAK1/4 Regulates IL-1β and IL-6 in Sarcoidosis Alveolar Macrophages and Peripheral Blood Mononuclear Cells. J Immunol. 2016 Aug 15;197(4):1368-78.

  [3]. Li Z, et al. Inhibition of IRAK1/4 sensitizes T cell acute lymphoblastic leukemia to chemotherapies. J Clin Invest. 2015 Mar 2;125(3):1081-97.