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中文名 匹诺司他
英文名 (2R,3R,4S,5R)-2-(6-aminopurin-9-yl)-5-[[[3-[2-(6-tert-butyl-1H-benzimidazol-2-yl)ethyl]cyclobutyl]-propan-2-ylamino]methyl]oxolane-3,4-diol
英文别名 Pinometostat
5'-[{cis-3-[2-(5-Tert-Butyl-1h-Benzimidazol-2-Yl)ethyl]cyclobutyl}(Propan-2-Yl)amino]-5'-Deoxyadenosine
EPZ-5676
UNII-8V9YR09EF3
Adenosine, 5'-deoxy-5'-[[cis-3-[2-[5-(1,1-dimethylethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]ethyl]cyclobutyl](1-methylethyl)amino]-
EP6
CS-1419
EPZ-5676||EPZ 5676
5'-Deoxy-5'-[isopropyl(cis-3-{2-[5-(2-methyl-2-propanyl)-1H-benzimidazol-2-yl]ethyl}cyclobutyl)amino]adenosine
S7062
EPZ5676
描述 Pinometostat (EPZ-5676) 是有效的DOT1L组蛋白甲基转移酶抑制剂, Ki 为 80 pM。
相关类别
靶点

Ki: < 80 pM (DOT1L histone methyltransferase)

体外研究 Pinometostat(EPZ-5676)抑制H3K79me2,MV4-11和HL60细胞的IC50值分别为3 nM和5 nM。 Pinometostat(EPZ-5676)是一种有效的MV4-11增殖抑制剂,IC50值为3.5 nM [1]。 Pinometostat(EPZ-5676)诱导协同和持久的抗增殖作用,增加分化标志物的表达和作为单剂的凋亡,并证明与MLL-r细胞中的AML标准护理药物组合的组合益处[2]。
体内研究 Pinometostat(EPZ-5676)(70mg/kg,ip)在MLL重排白血病的大鼠异种移植模型中引起完全和持续的消退。 Pinometostat(EPZ-5676)(70,35 mg/kg,iv)可降低大鼠肿瘤的HOXA9和MEIS1 mRNA水平,并降低体内MLL-融合靶基因的表达[1]。
细胞实验 为了分析在Pinometostat处理后MV4-11细胞中组蛋白甲基化的抑制,在变性条件下用Tris-甘氨酸SDS运行缓冲液在10-20%Tris HCl凝胶上分级分离提取的组蛋白(400ng)并转移到硝酸纤维素滤膜上。将滤器切成条并在室温(RT)下在封闭缓冲液中温育1小时,然后在4℃下在封闭缓冲液中温育过夜。用洗涤缓冲液(含有0.01%吐温20(PBST)的磷酸盐缓冲盐水(PBS))将滤膜洗涤3次,每次5分钟,并在室温下用红外标记的第二抗体温育1小时。将滤膜在PBST中洗涤并在室温下用适当的总组蛋白抗体对照(小鼠抗组蛋白H3(1:20,000),CST 3638或小鼠抗组蛋白H4(1:10,000),CST 2935)重新探测1小时。将滤膜再次在PBST中洗涤,并在室温下用红外标记的二抗(IRDye 800Cw驴 - 抗小鼠IgG(1:20,000),Li-Cor 926-32212)孵育1小时。在PBST中最后一次使用后,使用Odyssey红外成像仪(Li-cor)扫描过滤器。为了分析来自给予Pinometostat(EPZ-5676)的大鼠的外周血单核细胞(PBMC)中H3K79甲基化的抑制,在变性凝胶上分级分离20μLPBMC全细胞裂解物,并通过用针对H3K79me2或总H3的抗体进行免疫印迹分析。使用Odyssey软件定量特异于H3K79me2抗体和总组蛋白H3对照抗体的信号强度。通过将H3K79me2信号强度除以相同泳道中的总组蛋白H3控制信号强度来归一化。
动物实验 将PBS中的0.2mL MV4-11细胞悬浮液(1×10 7个细胞)皮下注射到雌性无胸腺裸鼠(Crl:NU(Ncr)-Foxn1nu)中。通过卡尺测量肿瘤,并且当肿瘤体积达到约100mma3时,在开始给予Pinometostat(EPZ-5676)之前,根据肿瘤大小将小鼠随机分成治疗组(n = 10)。 Pinometostat每天三次腹膜内给药,持续28天,10和20mg / kg,在10%乙醇的盐水溶液中。称重小鼠并用卡尺每周两次测量肿瘤直至研究结束。
参考文献

[1]. Daigle SR, et al. Potent inhibition of DOT1L as treatment for MLL-fusion leukemia. Blood. 2013 Jun 25. [Epub ahead of print]

[2]. Klaus CR, et al. DOT1L inhibitor EPZ-5676 displays synergistic antiproliferative activity in combination with standard of care drugs and hypomethylating agents in MLL-rearranged leukemia cells. J Pharmacol Exp Ther. 2014 Sep;350(3):646-56.

密度 1.5±0.1 g/cm3
沸点 835.3±75.0 °C at 760 mmHg
分子式 C30H42N8O3
分子量 562.706
闪点 459.0±37.1 °C
精确质量 562.338013
PSA 151.23000
LogP 4.80
外观性状 白色至类白色粉末
蒸汽压 0.0±3.2 mmHg at 25°C
折射率 1.722
储存条件 -20℃