934353-76-1

• 常用中文名：ENMD-2076
• 常用英文名：ENMD-2076
• CAS号：934353-76-1
• 分子式：C₂₁H₂₅N₇
• 分子量：375.470
• 相关类别： 生物化工 抑制剂 血管生成(Angiogenesis) FLT3 抑制剂
• 发布时间：2018-10-20 20:19:57
• 更新时间：2024-01-30 10:52:52
• ENMD-2076是多靶点激酶抑制剂,抑制 Aurora A,Flt3,KDR/VEGFR2,Flt4/VEGFR3,FGFR1,FGFR2,Src,PDGFRα 的IC50 值分别为1.86,14,58.2,15.9,92.7,70.8,20.2 and 56.4 nM。

名称

• 中文名: 6-(4-甲基-1-哌嗪基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-[(1E)-2-苯乙烯基]-4-嘧啶胺
• 英文名: 6-(4-methylpiperazin-1-yl)-N-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-[(E)-2-phenylethenyl]pyrimidin-4-amine
• 中文别名: 丹诺普韦
• 英文别名: 6-(4-Methyl-1-piperazinyl)-N-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-[(E)-2-phenylvinyl]-4-pyrimidinamine; ENMD-2076; UNII-J6U9WP10T7; cc-471; 4-Pyrimidinamine, 6-(4-methyl-1-piperazinyl)-N-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-[(E)-2-phenylethenyl]-; 6-(4-Methyl-1-piperazinyl)-N-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-[(1E)-2-phenylethenyl]-4-pyrimidinamine

物化性质

• 密度: 1.3±0.1 g/cm3
• 沸点: 535.0±50.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₂₁H₂₅N₇
• 分子量: 375.470
• 闪点: 277.4±30.1 °C
• 精确质量: 375.217133
• PSA: 76.20000
• LogP: 1.31
• 外观性状: white solid
• 蒸汽压: 0.0±1.4 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.704
• 储存条件: -20℃

生物活性

• 描述: ENMD-2076是多靶点激酶抑制剂,抑制 Aurora A,Flt3,KDR/VEGFR2,Flt4/VEGFR3,FGFR1,FGFR2,Src,PDGFRα 的IC50 值分别为1.86,14,58.2,15.9,92.7,70.8,20.2 and 56.4 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> 极光激酶
  信号通路 >> 表观遗传学 >> 极光激酶
  信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> FLT3
  信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> SRC
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  Aurora A:14 nM (IC50)

  KDR:58.2 nM (IC50)

  Flt-4:15.9 nM (IC50)

  FGFR1:92.7 nM (IC50)

  FGFR2:70.8 nM (IC50)

  PDGFRα:56.4 nM (IC50)

  Flt3:1.86 nM (IC50)

• 体外研究: ENMD-2076对Aurora A和Aurora B具有选择性(IC50 = 350 nM)。 ENMD-2076抑制HUVEC生长,IC50值为0.15mM。针对10种人白血病细胞系,IC 50值范围为0.025至0.53mM。在该图中,MV4：11细胞是最敏感的细胞,大于4倍。用ENMD-2076处理的淋巴瘤衍生的U937细胞系显示ENMD-2076诱导G2-M-的剂量依赖性增加。相位停滞以及诱导细胞凋亡。 ENMD-2076抑制THP-1细胞中细胞Flt3配体(FL)诱导的Flt3自磷酸化,已显示其表达FL响应性野生型Flt-3(18),IC50值为28nM。 ENMD-2076在MO7e细胞中抑制干细胞因子(SCF)诱导的Kit自身磷酸化,IC50值为40 nM。 ENMD-2076抑制VEGFR2/KDR自身磷酸化,IC50值为7 nM [1]。
• 体内研究: ENMD-2076治疗导致肿瘤生长或肿瘤消退的统计学显着的剂量依赖性抑制。此外,肿瘤生长速率和抗肿瘤效力之间没有相关性,这可能是有丝分裂激酶抑制剂所预期的,因为快速生长(例如,A375黑色素瘤)和生长缓慢的(例如,HT29结肠癌)肿瘤同样受到抑制。 ENMD-2076。 ENMD-2076耐受性良好,每日剂量高达302 mg/kg(相当于200 mg/kg游离碱),除此之外,在该剂量的任何研究中均未发现体重减轻或发病迹象,但A375型号除外[1]。
• 激酶实验: 重组Aurora A和B激酶测定在补充有2mM DTT的激酶测定缓冲液（50mM HEPES，pH 7.5,10mM MgCl 2,5mM EGTA，0.05％Brij-35）中进行。在相当于每种酶的表观Km的ATP浓度和1小时后导致肽底物约30％磷酸化的酶浓度下测定活性。用Grafit绘制相对酶活性与ENMD-2076浓度的剂量 - 反应曲线，并用于计算IC 50值[1]。
• 细胞实验: ENMD-2076对贴壁肿瘤细胞系的抗增殖作用通过在96孔板中每孔接种500个细胞并与9个剂量的化合物（跨越0.3nM至125mM）孵育96小时来测量。使用磺酰罗丹明B测定[1]测量细胞增殖。
• 动物实验: 小鼠：将细胞系皮下注射或注射到5-6周龄CB.17 SCID或NCr裸鼠的乳腺脂肪垫（仅MDA-MB-231）中。在药物治疗之前允许肿瘤生长10至50天。所有处理均使用ENMD-2076在水中或ENMD-2076游离碱在CMC-Tween媒介物（0.075％羧甲基纤维素，0.085％吐温80水溶液）中，口服给药。计算肿瘤生长抑制百分比[1]。
• 参考文献:

  [1]. Fletcher GC, et al. ENMD-2076 is an orally active kinase inhibitor with antiangiogenic and antiproliferative mechanisms of action. Mol Cancer Ther. 2011 Jan;10(1):126-37.

  [2]. Wang X, et al. Preclinical activity of a novel multiple tyrosine kinase and aurora kinase inhibitor, ENMD-2076, against multiple myeloma. Br J Haematol. 2010 Aug;150(3):313-25.