1421373-66-1

• 常用中文名：AZD-9291 甲磺酸盐
• 常用英文名：AZD-9291 Mesylate
• CAS号：1421373-66-1
• 分子式：C₂₉H₃₇N₇O₅S
• 分子量：595.713
• 相关类别： 有机原料 有机金属盐
• 发布时间：2018-09-16 09:17:25
• 更新时间：2024-01-02 22:35:46
• Osimertinib mesylate (AZD-9291 mesylate) 是不可逆的突变体选择性 EGFR 抑制剂；对EGFRL858R 和EGFRL858R/T790M 的 IC50 值分别为12 和 1 nM。

名称

• 中文名: AZD-9291 甲磺酸盐
• 英文名: AZD-9291 Mesylate
• 中文别名: 甲磺酸迈瑞替尼; 迈瑞替尼甲磺酸盐; 米里替布甲磺酸盐; AZD9291(甲磺酸盐); 甲磺酸盐AZD9291; 甲磺酸奥希替尼
• 英文别名: 2-Propenamide, N-[2-[[2-(dimethylamino)ethyl]methylamino]-4-methoxy-5-[[4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-2-pyrimidinyl]amino]phenyl]-, methanesulfonate (1:1); AZD-9291 (Mesylate); N-(2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxy-5-((4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)acrylamide methanesulfonate; Tagrisso; Osimertinib mesylate; UNII-RDL94R2A16; N-(2-{[2-(Dimethylamino)ethyl](methyl)amino}-4-methoxy-5-{[4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-2-pyrimidinyl]amino}phenyl)acrylamide methanesulfonate (1:1); N-[2-[[2-(Dimethylamino)ethyl]methylamino]-4-methoxy-5-[[4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-2-pyrimidinyl]amino]phenyl]-2-propenamide methanesulfonate; AZD9291; Osimertinib

物化性质

• 分子式: C₂₉H₃₇N₇O₅S
• 分子量: 595.713
• 精确质量: 595.257690
• PSA: 153.79000
• LogP: 5.81710
• 外观性状: 白色到黄色的粉末或晶体
• 储存条件: 室温，干燥

生物活性

• 描述: Osimertinib mesylate (AZD-9291 mesylate) 是不可逆的突变体选择性 EGFR 抑制剂；对EGFRL858R 和EGFRL858R/T790M 的 IC50 值分别为12 和 1 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> JAK/STAT信号通路 >> EGFR
  信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> EGFR
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  EGFRL858R/T790M:1 nM (IC50)

  EGFRL858R:12 nM (IC50)

• 体外研究: Osimertinib(AZD-9291)显示与早期酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)抑制EGFR细胞中EGFR磷酸化相似的效力,所述EGFR细胞含有致敏EGFR突变体,包括PC-9(ex19del),H3255(L858R)和H1650(ex19del),平均IC50 Osimertinib的值范围为13至54 nM。 Osimertinib(AZD-9291)也有效抑制T790M突变细胞系(H1975(L858R/T790M),PC-9VanR(ex19del/T790M)中EGFR的磷酸化,平均IC50效力小于15 nM [1]。
• 体内研究: 用Osimertinib(AZD-9291)(5mg/kg /天)治疗荷瘤小鼠一至两周。在治疗后数天内,5只C/L858R小鼠中的5只在Osimertinib治疗后通过磁共振成像MRI显示肿瘤体积减少近80％,而用载体治疗的5只小鼠中有5只显示肿瘤生长[1]。 Osimertinib(AZD-9291)显示相对于先前描述的化合物改善的大鼠PK,降低的hERG亲和力和改善的IGF1R边缘,因此选择该化合物用于进一步研究。与先前描述的先导化合物相比,Osimertinib(AZD-9291)还提供了更广泛的化学和分布多样性。在三种功效模型中给予奥西替尼(AZD-9291)后,在相对低的剂量(10mg/kg每天)下观察到相当的功效。当Osimertinib(AZD-9291)以每天5mg/kg的剂量给药时,也观察到优异的功效[2]。
• 细胞实验: 将PC-9细胞接种到RPMI生长培养基中的T75烧瓶（5×105细胞/瓶）中，并在37℃，5％CO 2下孵育。第二天，用补充有等于PC-9细胞中预定的EC50浓度的EGFR抑制剂浓度的培养基替换培养基。每2-3天进行培养基更换，并且在胰蛋白酶消化细胞之前使抗性克隆生长至80％汇合，并在含有两倍浓度EGFR抑制剂的培养基中以原始接种密度重新接种。继续剂量递增，直至达到1.5μM吉非替尼，1.5μMAfatinib，1.5μMWZ4002或160nM Osimertinib（AZD-9291）的最终浓度[1]。
• 动物实验: 小鼠[1]使用EGFRL858R和EGFRL858R + T790M小鼠（雄性和雌性）。将Osimertinib（AZD-9291）悬浮于1％聚山梨醇酯80中，并通过口服管饲法每天一次以7.5mg / kg和5mg / kg的剂量给药。每周在范德比尔特大学影像科学研究所对小鼠进行成像。对于免疫印迹分析，如在解剖和快速冷冻肺之前所述，用药物处理小鼠8小时。在裂解前将肺在液氮中粉碎。大鼠[2]给予雄性RccHan：WIST大鼠（10周龄）单次口服剂量的Osimertinib（200mg / kg）。使用Accuchek Active仪表测量血糖水平。使用商业大鼠ELISA试剂盒测定血清胰岛素浓度。
• 参考文献:

  [1]. Cross DA, et al. AZD9291, an irreversible EGFR TKI, overcomes T790M-mediated resistance to EGFR inhibitors in lung cancer. Cancer Discov. 2014 Sep;4(9):1046-61.

  [2]. Finlay MR, et al. Discovery of a potent and selective EGFR inhibitor (AZD9291) of both sensitizing and T790M resistancemutations that spares the wild type form of the receptor. J Med Chem. 2014 Oct 23;57(20):8249-67.

  [3]. Yasumuro O, et al. Changes in gefitinib, erlotinib, and osimertinib pharmacokinetics under various gastric pH levels following oral administration of omeprazole and vonoprazan in rats. Xenobiotica. 2017 Nov 17:1-7.

  [4]. Yoshimi Ohashi, et al. Targeting the Golgi apparatus to overcome acquired resistance of non-small cell lung cancer cells to EGFR tyrosine kinase inhibitors. Oncotarget. 2017 Dec 6;9(2):1641-1655.

安全

• 危害码 (欧洲): Xi