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中文名 5-[[5-(4-氟-2-羟基苯基)-2-呋喃基]亚甲基]-2,4-噻唑烷二酮
英文名 5-[[5-(4-Fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-furanyl]methylene]-2,4-thiazolidinedione
英文别名 2,4-Thiazolidinedione, 5-[[5-(4-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-furanyl]methylene]-, (5Z)-
(5Z)-5-{[5-(4-Fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-furyl]methylene}-1,3-thiazolidine-2,4-dione
(5Z)-5-{[5-(4-fluoro-2-hydroxyphenyl)furan-2-yl]methylidene}-1,3-thiazolidine-2,4-dione
AS-252424
描述 AS-252424 是一种有效的选择性 PI3Kγ 抑制剂,IC50 为 30±10 nM.
相关类别
靶点

PI3Kγ:30 nM (IC50)

PI3Kα:935 nM (IC50)

PI3Kδ:20 μM (IC50)

PI3Kβ:20 μM (IC50)

体外研究 AS-252424还抑制PI3Kα,PI3Kβ和PI3Kδ,IC50分别为935±150 nM,20μM和20μM。 AS-252424以浓度依赖性方式抑制MCP-1介导的野生型原代单核细胞趋化性,IC50值为52μM,以及IC50值为53μM的单核细胞系THP-1。在人单核细胞系THP-1中,MCP-1与GPCR趋化因子受体CCR2的结合强烈诱导PKB/Akt的磷酸化,其在低至0.4μM的IC 50值下被AS-252424有效抑制。相反,通过集落刺激因子(CSF-1)诱导PKB/Akt磷酸化,结合生长因子受体c-fms,仅被AS-252424阻断,IC50值高达4.7μM[1]。
体内研究 在急性腹膜炎的小鼠模型中口服施用AS-252424导致白细胞募集的显着减少。为了评估AS-252424在体内阻断白细胞迁移的功效,在巯基乙酸盐诱导的腹膜炎的小鼠模型中进行测试。口服施用10mg/kg的AS-252424导致中性粒细胞募集的中度减少(35%±14%),几乎与PI3Kγ缺陷小鼠中观察到的结果相匹配。鉴于AS-252424的短口服半衰期(t1/2 = 1小时)和相对高的清除率(2.25升/千克/小时),在稍后的时间点(24-48小时)进行调查以评估巨噬细胞和单核细胞募集没有承担。适度的药代动力学特性似乎不是由快速氧化代谢引起的(1小时后的微粒体代谢:16%(大鼠),10%(人))[1]。
激酶实验 基于新霉素包被的闪烁亲近测定(SPA)珠子技术的PI3Kγ脂质激酶测定在384孔板中使用ATP / [γ33P] ATP和PtdIns进行。用PI3Kα,PI3Kβ和PI3Kδ进行IC50值测定的激酶测定[1]。
细胞实验 在无血清培养基中饥饿3小时后,用抑制剂(例如,AS-252424,1nM,10nM,100nM,1μM,10μM和100μM)或DMSO预处理Raw-264巨噬细胞30分钟并且用50nM C5a刺激5分钟。使用磷酸-Ser-473 Akt特异性抗体和标准ELISA方案监测PKB / Akt磷酸化[1]。
动物实验 使用小鼠[1]PI3Kγ敲除(KO)小鼠。在PI3Kγ缺陷小鼠中以10mg / kg口服施用AS-252424。
参考文献

[1]. Pomel V, et al. Furan-2-ylmethylene thiazolidinediones as novel, potent, and selective inhibitors of phosphoinositide 3-kinase gamma. J Med Chem. 2006 Jun 29;49(13):3857-71.

密度 1.6±0.1 g/cm3
分子式 C14H8FNO4S
分子量 305.281
精确质量 305.015808
PSA 104.84000
LogP 2.14
外观性状 yellow
折射率 1.692
储存条件 2-8°C
水溶解性 DMSO: >20mg/mL
个人防护装备 Eyeshields;Gloves;type N95 (US);type P1 (EN143) respirator filter
危险品运输编码 NONH for all modes of transport