1186222-89-8

• 常用中文名：Domatinostat甲苯磺酸盐
• 常用英文名：4SC-202
• CAS号：1186222-89-8
• 分子式：C₃₀H₂₉N₅O₆S₂
• 分子量：619.711
• 相关类别： 研究领域 癌症
• 发布时间：2017-04-23 12:32:25
• 更新时间：2024-01-02 23:17:28
• 4SC-202是特异的I型HDAC口服活性抑制剂（HDAC8除外），对HDAC1、2和3的IC50分别为1.2、1.12和0.57 uM，对IIa/IIb/III型HDAC的抑制性较弱。
• 一、体内活性：
  4SC-202显着降低所有上皮和间充质UC细胞系的增殖（IC500.15-0.51μM），抑制克隆生长并诱导半胱天冬酶活性。 4SC-202在CRC细胞中激发细胞凋亡，而半胱天冬酶抑制剂（z-VAD-CHO和z-DVED-CHO）显着减轻4SC-202在CRC细胞中发挥的细胞毒性。同时，4SC-202在CRC细胞中诱导显着的G2-M停滞。进一步的研究表明AKT激活可能是4SC-202的重要抗性因子。 4SC-202诱导的细胞毒性通过血清饥饿，AKT抑制（通过哌立福辛或MK-2206）或CRC细胞中的AKT1-shRNA敲低而显着增强。另一方面，组成型活性AKT1（CA-AKT1）的外源性表达降低了HT-29细胞中4SC-202的灵敏度。值得注意的是，低浓度的4SC-202可增强奥沙利铂诱导的体外抗CRC活性。 4SC-202处理诱导针对已建立的HCC细胞系（HepG2，HepB3，SMMC-7721）和患者来源的原代HCC细胞的有效细胞毒性和增殖抑制活性。 4SC-202诱导凋亡信号调节激酶1（ASK1）激活，使其易位至线粒体并与Cyp-D物理结合。
  二、体外活性：
  口服强饲4SC-202可抑制裸鼠体内HT-29异种移植物的生长，当与奥沙利铂合用时，其活性进一步增强。

名称

• 中文名: Domatinostat甲苯磺酸盐
• 英文名: (E)-N-(2-amino-phenyl)-3-{1-[4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-benzenesulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-acrylamide toluene-4-sulfonate
• 英文别名: 4sc-202; (2E)-N-(2-Aminophenyl)-3-(1-{[4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)phenyl]sulfonyl}-1H-pyrrol-3-yl)acrylamide 4-methylbenzenesulfonate (1:1); 2-Propenamide, N-(2-aminophenyl)-3-[1-[[4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)phenyl]sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl]-, (2E)-, 4-methylbenzenesulfonate (1:1)

物化性质

• 分子式: C₃₀H₂₉N₅O₆S₂
• 分子量: 619.711
• 精确质量: 619.155945
• PSA: 183.14000
• LogP: 7.41720
• 储存条件: -20°C，密闭，干燥

生物活性

• 描述: Domatinostat tosylate (4SC-202) 是一种 I 型 HDAC 抑制剂,能够抑制 HDAC1,HDAC2,和 HDAC3 的活性,IC50 值分别为 1.20 μM,1.12 μM 和 0.57 μM；同时能够抑制组蛋白赖氨酸特异性脱甲基酶1 (Lysine specific demethylase 1) 的活性。
• 相关类别:
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  HDAC-3:0.57 μM (IC50)

  HDAC-2:1.12 μM (IC50)

  HDAC-1:1.2 μM (IC50)

  HDAC-11:9.7 μM (IC50)

  HDAC-5:11.3 μM (IC50)

  HDAC-10:21 μM (IC50)

  HDAC-9:50 μM (IC50)

• 体外研究: Domatinostat甲苯磺酸盐显着降低所有上皮和间充质UC细胞系的增殖(IC500.15-0.51μM),抑制克隆生长并诱导caspase活性[1]。 Domatinostat甲苯磺酸盐激活CRC细胞中的细胞凋亡,而caspase抑制剂(z-VAD-CHO和z-DVED-CHO)显着减轻Domatinostat甲苯磺酸盐在CRC细胞中的细胞毒性。同时,Domatinostat甲苯磺酸盐诱导CRC细胞中显着的G2-M停滞。进一步的研究表明,AKT激活可能是Domatinostat甲苯磺酸盐的重要耐药因子。 Domatinostat甲苯磺酸盐诱导的细胞毒性通过血清饥饿,AKT抑制(通过哌立福辛或MK-2206)或CRC细胞中的AKT1-shRNA敲低而显着增强。另一方面,组成型活性AKT1(CA-AKT1)的外源性表达降低了Domatinostat甲苯磺酸盐在HT-29细胞中的敏感性。值得注意的是,Domatinostat以低浓度甲苯磺酸盐增强奥沙利铂诱导的体外抗CRC活性[2]。 Domatinostat甲苯磺酸盐处理诱导针对已建立的HCC细胞系(HepG2,HepB3,SMMC-7721)和患者来源的原代HCC细胞的有效细胞毒性和增殖抑制活性。 Domatinostat甲苯磺酸盐诱导凋亡信号调节激酶1(ASK1)激活,导致其易位至线粒体并与Cyp-D物理结合[3]。
• 体内研究: Domatinostat甲苯磺酸盐的口服灌胃抑制裸鼠中HT-29异种移植物的生长,当与奥沙利铂联合使用时,其活性进一步增强[2]。
• 参考文献:

  [1]. Pinkerneil M, et al. Evaluation of the Therapeutic Potential of the Novel Isotype Specific HDAC Inhibitor 4SC-202 in Urothelial Carcinoma Cell Lines. Target Oncol. 2016 Dec;11(6):783-798.

  [2]. Zhijun H, et al. Pre-clinical characterization of 4SC-202, a novel class I HDAC inhibitor, against colorectal cancer cells. Tumour Biol. 2016 Aug;37(8):10257-67.

  [3]. Fu M, et al. 4SC-202 activates ASK1-dependent mitochondrial apoptosis pathway to inhibit hepatocellular carcinoma cells. Biochem Biophys Res Commun. 2016 Mar 4;471(2):267-73

  [4]. S.W.Henning, et al. Preclinical characterization of 4SC-202, a noval isotype specific HDAC inhibitor.