827318-97-8

• 常用中文名：达鲁舍替
• 常用英文名：danusertib
• CAS号：827318-97-8
• 分子式：C₂₆H₃₀N₆O₃
• 分子量：474.555
• 相关类别： 生物化工 抑制剂 细胞周期(Cell Cycle) Aurora Kinase 抑制剂
• 发布时间：2018-03-27 08:00:00
• 更新时间：2024-01-10 23:08:07
• Danusertib 是一种极光激酶 (aurora kinase) 抑制剂，能够抑制 Aurora A，Aurora B 和 Aurora C 的活性，IC₅₀ 值分别为 13，79 和 61 nM。

名称

• 中文名: 达鲁舍替
• 英文名: N-[5-[(2R)-2-methoxy-2-phenylacetyl]-4,6-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyrazol-3-yl]-4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzamide
• 中文别名: N-[5-((2R)-2-甲氧基-2-苯基乙酰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-C]吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺; 达努塞替
• 英文别名: 5-Amido-pyrrolopyrazole 9d; N-{5-[(2R)-2-Methoxy-2-phenylacetyl]-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazol-3-yl}-4-(4-methyl-1-piperazinyl)benzamide; UNII-M3X659D0FY; Benzamide, 4-(4-methyl-1-piperazinyl)-N-[1,4,5,6-tetrahydro-5-[(2R)-2-methoxy-2-phenylacetyl]pyrrolo[3,4-c]pyrazol-3-yl]-; danusertib; S1107_Selleck; N-{5-[(2R)-2-methoxy-2-phenylacetyl]-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazol-3-yl}-4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzamide; PHA-739358

物化性质

• 密度: 1.3±0.1 g/cm3
• 沸点: 664.1±55.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₂₆H₃₀N₆O₃
• 分子量: 474.555
• 闪点: 355.5±31.5 °C
• 精确质量: 474.237946
• PSA: 93.80000
• LogP: 2.03
• 外观性状: 白色至类白色固体
• 蒸汽压: 0.0±2.0 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.663
• 储存条件: -20℃

生物活性

• 描述: Danusertib 是一种极光激酶 (aurora kinase) 抑制剂,能够抑制 Aurora A,Aurora B 和 Aurora C 的活性,IC50 值分别为 13,79 和 61 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> 极光激酶
  信号通路 >> 表观遗传学 >> 极光激酶
  信号通路 >> 自噬 >> 自噬
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  Aurora A:13 nM (IC50)

  Aurora B:79 nM (IC50)

  Aurora C:61 nM (IC50)

• 体外研究: Danusertib(0.01至50μM)显着降低C13和A2780cp细胞的活力。 C13细胞的IC50为10.40和1.83μM,24小时和48小时后的A2780cp细胞的IC50为19.89和3.88μM。 Danusertib诱导C13和A2780cp细胞G2/M期细胞周期停滞。 Danusertib处理导致在G2/M期停滞的细胞百分比显着增加,并且C13和A2780cp细胞中多倍体积累。 Danusertib降低CDK1/CDC2和细胞周期蛋白B1的表达,但促进p21 Waf1/Cip1,p27 Kip1和p53的表达。 Danusertib诱导C13和A2780cp细胞自噬,参与PI3K/Akt/mTOR信号通路[1]。 PHA-739358强烈抑制所有测试的白血病细胞系的增殖,IC 50值范围为0.05μM至3.06μM。 PHA-739358在BaF3-p210细胞中诱导抗增殖作用,包括IM抗性M351T,E255K和T315I突变体。 PHA-739358(5μM)可降低BaF3-p210 wt细胞和IM抗性突变体中CrkL的磷酸化[2]。 Danusertibsertib导致细胞周期停滞并完全抑制GEP-NET细胞的体外增殖[3]。
• 体内研究: PHA-739358(15mg/kg,每天两次,腹腔注射)和IM耐受性良好,并且在10天治疗期间显着抑制K562细胞的增殖并且几乎抑制肿瘤生长[2]。在皮下小鼠异种移植模型中,与对照组或用链脲佐菌素/ 5-氟尿嘧啶治疗的小鼠相比,danusertibsertib(2×15 mg/kg/d,ip)显着降低了体内肿瘤生长[3]。
• 细胞实验: 进行MTT测定以检查danusertib对C13和A2780cp细胞活力的影响。简而言之，将细胞以8×10 3个细胞/孔的密度接种在96孔培养板中。细胞附着后，用不同浓度（0.01-50μM）的danusertib处理细胞。对照细胞仅接收载体。孵育24小时后，向每个孔中加入10μLMTT（5g / L）并再培养4小时。然后，小心吸出培养基并加入100μLDMSO。用Synergy H4 Hybrid酶标仪测量450nm波长的吸光度。使用GraphPad Prism 6.0，使用相对于danusertib浓度曲线的相对存活率测定IC 50值。
• 动物实验: 为了评估PHA-739358在体内的功效和毒性，使用CML的皮下动物模型;将5×107个K562细胞注射到雌性SCID小鼠的侧腹中，并通过触诊每天监测肿瘤生长。在第7天，当肿瘤达到估计重量100至150mg时，通过随机选择将动物分配至3个实验组，并接受以下治疗10天的时间：第1组，对照，载体溶液（7只小鼠）;第2组，PHA-739358，每天两次腹腔注射，剂量为15mg / kg（7只小鼠）;和组3，IM每天口服两次100mg / kg。通过厚度评估肿瘤生长，并根据下式计算肿瘤重量：肿瘤重量= [长度（mm）×宽度2（mm）] / 2。通过体重和动物活力的变化来监测毒性。
• 参考文献:

  [1]. Zi D, et al. Danusertib Induces Apoptosis, Cell Cycle Arrest, and Autophagy but Inhibits Epithelial to Mesenchymal Transition Involving PI3K/Akt/mTOR Signaling Pathway in Human Ovarian Cancer Cells. Int J Mol Sci. 2015 Nov 13;16(11):27228-51.

  [2]. Gontarewicz A, et al. Simultaneous targeting of Aurora kinases and Bcr-Abl kinase by the small molecule inhibitor PHA-739358 is effective against imatinib-resistant BCR-ABL mutations including T315I. Blood. 2008 Apr 15;111(8):4355-64.

  [3]. Fraedrich K, et al. Targeting Aurora Kinases with Danusertib (PHA-739358) Inhibits Growth of Liver Metastases from Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors in an Orthotopic Xenograft Model. Clin Cancer Res. 2012 Sep 1;18(17):4621-32. Epub 2012 Jul 2.