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中文名 达鲁舍替
英文名 N-[5-[(2R)-2-methoxy-2-phenylacetyl]-4,6-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyrazol-3-yl]-4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzamide
中文别名 N-[5-((2R)-2-甲氧基-2-苯基乙酰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-C]吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
达努塞替
英文别名 5-Amido-pyrrolopyrazole 9d
N-{5-[(2R)-2-Methoxy-2-phenylacetyl]-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazol-3-yl}-4-(4-methyl-1-piperazinyl)benzamide
UNII-M3X659D0FY
Benzamide, 4-(4-methyl-1-piperazinyl)-N-[1,4,5,6-tetrahydro-5-[(2R)-2-methoxy-2-phenylacetyl]pyrrolo[3,4-c]pyrazol-3-yl]-
danusertib
S1107_Selleck
N-{5-[(2R)-2-methoxy-2-phenylacetyl]-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazol-3-yl}-4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzamide
PHA-739358
描述 Danusertib 是一种极光激酶 (aurora kinase) 抑制剂,能够抑制 Aurora A,Aurora B 和 Aurora C 的活性,IC50 值分别为 13,79 和 61 nM。
相关类别
靶点

Aurora A:13 nM (IC50)

Aurora B:79 nM (IC50)

Aurora C:61 nM (IC50)

体外研究 Danusertib(0.01至50μM)显着降低C13和A2780cp细胞的活力。 C13细胞的IC50为10.40和1.83μM,24小时和48小时后的A2780cp细胞的IC50为19.89和3.88μM。 Danusertib诱导C13和A2780cp细胞G2/M期细胞周期停滞。 Danusertib处理导致在G2/M期停滞的细胞百分比显着增加,并且C13和A2780cp细胞中多倍体积累。 Danusertib降低CDK1/CDC2和细胞周期蛋白B1的表达,但促进p21 Waf1/Cip1,p27 Kip1和p53的表达。 Danusertib诱导C13和A2780cp细胞自噬,参与PI3K/Akt/mTOR信号通路[1]。 PHA-739358强烈抑制所有测试的白血病细胞系的增殖,IC 50值范围为0.05μM至3.06μM。 PHA-739358在BaF3-p210细胞中诱导抗增殖作用,包括IM抗性M351T,E255K和T315I突变体。 PHA-739358(5μM)可降低BaF3-p210 wt细胞和IM抗性突变体中CrkL的磷酸化[2]。 Danusertibsertib导致细胞周期停滞并完全抑制GEP-NET细胞的体外增殖[3]。
体内研究 PHA-739358(15mg/kg,每天两次,腹腔注射)和IM耐受性良好,并且在10天治疗期间显着抑制K562细胞的增殖并且几乎抑制肿瘤生长[2]。在皮下小鼠异种移植模型中,与对照组或用链脲佐菌素/ 5-氟尿嘧啶治疗的小鼠相比,danusertibsertib(2×15 mg/kg/d,ip)显着降低了体内肿瘤生长[3]。
细胞实验 进行MTT测定以检查danusertib对C13和A2780cp细胞活力的影响。简而言之,将细胞以8×10 3个细胞/孔的密度接种在96孔培养板中。细胞附着后,用不同浓度(0.01-50μM)的danusertib处理细胞。对照细胞仅接收载体。孵育24小时后,向每个孔中加入10μLMTT(5g / L)并再培养4小时。然后,小心吸出培养基并加入100μLDMSO。用Synergy H4 Hybrid酶标仪测量450nm波长的吸光度。使用GraphPad Prism 6.0,使用相对于danusertib浓度曲线的相对存活率测定IC 50值。
动物实验 为了评估PHA-739358在体内的功效和毒性,使用CML的皮下动物模型;将5×107个K562细胞注射到雌性SCID小鼠的侧腹中,并通过触诊每天监测肿瘤生长。在第7天,当肿瘤达到估计重量100至150mg时,通过随机选择将动物分配至3个实验组,并接受以下治疗10天的时间:第1组,对照,载体溶液(7只小鼠);第2组,PHA-739358,每天两次腹腔注射,剂量为15mg / kg(7只小鼠);和组3,IM每天口服两次100mg / kg。通过厚度评估肿瘤生长,并根据下式计算肿瘤重量:肿瘤重量= [长度(mm)×宽度2(mm)] / 2。通过体重和动物活力的变化来监测毒性。
参考文献

[1]. Zi D, et al. Danusertib Induces Apoptosis, Cell Cycle Arrest, and Autophagy but Inhibits Epithelial to Mesenchymal Transition Involving PI3K/Akt/mTOR Signaling Pathway in Human Ovarian Cancer Cells. Int J Mol Sci. 2015 Nov 13;16(11):27228-51.

[2]. Gontarewicz A, et al. Simultaneous targeting of Aurora kinases and Bcr-Abl kinase by the small molecule inhibitor PHA-739358 is effective against imatinib-resistant BCR-ABL mutations including T315I. Blood. 2008 Apr 15;111(8):4355-64.

[3]. Fraedrich K, et al. Targeting Aurora Kinases with Danusertib (PHA-739358) Inhibits Growth of Liver Metastases from Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors in an Orthotopic Xenograft Model. Clin Cancer Res. 2012 Sep 1;18(17):4621-32. Epub 2012 Jul 2.

密度 1.3±0.1 g/cm3
沸点 664.1±55.0 °C at 760 mmHg
分子式 C26H30N6O3
分子量 474.555
闪点 355.5±31.5 °C
精确质量 474.237946
PSA 93.80000
LogP 2.03
外观性状 白色至类白色固体
蒸汽压 0.0±2.0 mmHg at 25°C
折射率 1.663
储存条件 -20℃