| 描述 |
BMS-687453 是一种有效的,选择性的 PPARα 激动剂,对人 PPARα 的 EC50 和 IC50 分别为 10 nM 和 260 nM；较弱地抑制 PPARγ 的活性,EC50 和 IC50 值分别为 4100 nM 和 >15000 nM。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
PPARα:260 nM (IC50, Human PPARα)
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| 体外研究 |
BMS-687453是一种有效的选择性PPARα激动剂,人PPARα的EC50和IC50分别为10 nM和260 nM,与人PPARγ的4100 nM相比,选择性超过57倍,在PPAR中的选择性超过15000 nM GAL4反式激活试验。 BMS-687453在HepG2细胞中表现出高PPARα效力(EC50 = 47nM),与PPARγ(EC50 = 2400nM)相比具有~50倍的选择性。然而,BMS-687453在啮齿类动物PPARα功能测定中显示出较低的有效活性,小鼠的中等EC50为426 nM,仓鼠的中等EC50为488 nM,但在两个物种中仍然是完整的PPARα激动剂[1]。
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| 体内研究 |
BMS-687453(10,50,100,po)剂量依赖性地增加小鼠中的血清ApoA1蛋白水平和低密度脂蛋白-胆固醇(LDLc)水平。 BMS-687453(1,3,10 mg/kg,po)可降低高脂饲养仓鼠的HDLc水平[1]。 BMS-687453在肝脏中诱导PDK4 mRNA,ED50值为0.24 mg/kg [2]。 BMS-687453(300mg/kg,po)引起骨骼肌纤维变性和坏死,其特征在于观察到的雄性大鼠的盘状变化,肌原纤维溶解,透明化和细胞浸润。 BMS-687453(300 mg/kg,po)在雄性大鼠的快速和慢性抽搐肌肉中诱导轻度毒性[3]。
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| 激酶实验 |
均相荧光偏振PPARα和PPARγ结合试验用作确定化合物的PPARα和PPARγ结合亲和力的主要筛选。 PPARα和PPARγ激动剂的人功能活性通过使用GAL4-LBD测定来确定。以嵌合GAL4 /PPARα测定形式测试体外仓鼠，大鼠和小鼠PPARα功能活性。数据报告为使用XLfit 4参数拟合和浮动所有参数计算的EC 50值。 HepG2细胞中的全长人PPARα和PPARγ共转染测定用于进一步测试主要化合物（BMS-687453）[1]。
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| 动物实验 |
将雄性6-8周龄的人apoA1转基因小鼠随机分配到不同的治疗组中，并且通过口服强饲法（5mL / kg体重）称重并通过每天一次用载体单独或用化合物（BMS-687453）和允许免费获取食物和水。研究持续时间为10天。在第10天给药后，将小鼠禁食4小时并通过CO 2窒息处死，并通过心脏穿刺将血液样品收集在血清分离管中用于脂质测量。将肝脏解剖出来，称重并在液氮中快速冷冻以用于将来的RNA分析。使用载脂蛋白A1试剂盒[1]测量血清中的人apoA1浓度。
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| 参考文献 |
[1]. Li J, et al. Discovery of an oxybenzylglycine based peroxisome proliferator activated receptor alpha selective agonist 2-((3-((2-(4-chlorophenyl)-5-methyloxazol-4-yl)methoxy)benzyl)(methoxycarbonyl)amino)acetic acid (BMS-687453). J Med Chem. 2010 Apr 8;53(7):2854-64. [2]. Mukherjee R, et al. Novel peroxisome proliferator-activated receptor alpha agonists lower low-density lipoprotein and triglycerides, raise high-density lipoprotein, and synergistically increase cholesterol excretion with a liver X receptor agonist. J Pharmacol Exp Ther. 2008 Dec;327(3):716-26. [3]. Vassallo JD, et al. Biomarkers of drug-induced skeletal muscle injury in the rat: troponin I and myoglobin. Toxicol Sci. 2009 Oct;111(2):402-12.
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