BMS-687453

BMS-687453用途

BMS-687453 是一种有效的,选择性的 PPARα 激动剂,对人 PPARα 的 EC50 和 IC50 分别为 10 nM 和 260 nM；较弱地抑制 PPARγ 的活性,EC50 和 IC50 值分别为 4100 nM 和 >15000 nM。

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BMS-687453名称

[ CAS 号 ]:
1000998-59-3

[ 中文名 ]:
BMS-687453

[ 英文名 ]:
BMS-687453

[英文别名 ]:

7ha
unii-39tl5l7xdx
BMS-687453

BMS-687453生物活性

[ 描述 ]:

[ 相关类别 ]:

研究领域 >> 心血管疾病

[ 靶点 ]

PPARα:260 nM (IC50, Human PPARα)

[体外研究]

BMS-687453是一种有效的选择性PPARα激动剂,人PPARα的EC50和IC50分别为10 nM和260 nM,与人PPARγ的4100 nM相比,选择性超过57倍,在PPAR中的选择性超过15000 nM GAL4反式激活试验。 BMS-687453在HepG2细胞中表现出高PPARα效力(EC50 = 47nM),与PPARγ(EC50 = 2400nM)相比具有~50倍的选择性。然而,BMS-687453在啮齿类动物PPARα功能测定中显示出较低的有效活性,小鼠的中等EC50为426 nM,仓鼠的中等EC50为488 nM,但在两个物种中仍然是完整的PPARα激动剂[1]。

[体内研究]

BMS-687453(10,50,100,po)剂量依赖性地增加小鼠中的血清ApoA1蛋白水平和低密度脂蛋白-胆固醇(LDLc)水平。 BMS-687453(1,3,10 mg/kg,po)可降低高脂饲养仓鼠的HDLc水平[1]。 BMS-687453在肝脏中诱导PDK4 mRNA,ED50值为0.24 mg/kg [2]。 BMS-687453(300mg/kg,po)引起骨骼肌纤维变性和坏死,其特征在于观察到的雄性大鼠的盘状变化,肌原纤维溶解,透明化和细胞浸润。 BMS-687453(300 mg/kg,po)在雄性大鼠的快速和慢性抽搐肌肉中诱导轻度毒性[3]。

[激酶实验]

均相荧光偏振PPARα和PPARγ结合试验用作确定化合物的PPARα和PPARγ结合亲和力的主要筛选。 PPARα和PPARγ激动剂的人功能活性通过使用GAL4-LBD测定来确定。以嵌合GAL4 /PPARα测定形式测试体外仓鼠，大鼠和小鼠PPARα功能活性。数据报告为使用XLfit 4参数拟合和浮动所有参数计算的EC 50值。 HepG2细胞中的全长人PPARα和PPARγ共转染测定用于进一步测试主要化合物（BMS-687453）[1]。

[动物实验]

将雄性6-8周龄的人apoA1转基因小鼠随机分配到不同的治疗组中，并且通过口服强饲法（5mL / kg体重）称重并通过每天一次用载体单独或用化合物（BMS-687453）和允许免费获取食物和水。研究持续时间为10天。在第10天给药后，将小鼠禁食4小时并通过CO 2窒息处死，并通过心脏穿刺将血液样品收集在血清分离管中用于脂质测量。将肝脏解剖出来，称重并在液氮中快速冷冻以用于将来的RNA分析。使用载脂蛋白A1试剂盒[1]测量血清中的人apoA1浓度。

[参考文献]

[1]. Li J, et al. Discovery of an oxybenzylglycine based peroxisome proliferator activated receptor alpha selective agonist 2-((3-((2-(4-chlorophenyl)-5-methyloxazol-4-yl)methoxy)benzyl)(methoxycarbonyl)amino)acetic acid (BMS-687453). J Med Chem. 2010 Apr 8;53(7):2854-64.

[2]. Mukherjee R, et al. Novel peroxisome proliferator-activated receptor alpha agonists lower low-density lipoprotein and triglycerides, raise high-density lipoprotein, and synergistically increase cholesterol excretion with a liver X receptor agonist. J Pharmacol Exp Ther. 2008 Dec;327(3):716-26.

[3]. Vassallo JD, et al. Biomarkers of drug-induced skeletal muscle injury in the rat: troponin I and myoglobin. Toxicol Sci. 2009 Oct;111(2):402-12.

[相关活性小分子]

BMS-687453物理化学性质

[ 密度 ]:
1.3±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
642.7±65.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₂H₂₁ClN₂O₆

[ 分子量 ]:
444.865

[ 闪点 ]:
342.5±34.3 °C

[ 精确质量 ]:
444.108826

[ PSA ]:
102.10000

[ LogP ]:
4.98

[ 外观性状 ]:
白色至类白色固体

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.0 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.595

[ 储存条件 ]:
-20℃

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