| 描述 |
DZNep (3-Deazaneplanocin A) 是一种有效的组蛋白甲基转移酶 (histone methyltransferase,EZH2) 抑制剂。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
EZH2[1]
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| 体外研究 |
DZNep(3-Deazaneplanocin A)是一种有效的组蛋白甲基转移酶EZH2抑制剂。用DZNep(1.0μM)处理OCI-AML3细胞导致G0/G1期细胞积聚显着增加(58.5％),伴随S期细胞数量减少(35.2％)和G2/M期(6.3％)细胞周期(P <0.05)。用DZNep(3-脱氮亚胺素A)(200nM至2.0μM)处理48小时,剂量依赖性地抑制OCI-AML3和HL-60细胞的集落生长[1]。 DZNep(3-Deazaneplanocin A)降低EZH2的表达,特别是在72小时后(例如,分别在PANC-1,MIA-PaCa-2和LPc006细胞中EZH2减少48％,32％和36％)[2]。 DZNep(3-脱氮丙烷菌素A)在PANC-1细胞中显示出最小的生长抑制。在最高浓度(20μM)下暴露后,超过50％的这些细胞仍在生长。 MIA-PaCa-2和LPc006细胞更敏感,IC0值分别为1±0.3和0.1±0.03μM[2]。 DZNep(3-Deazaneplanocin A)引起剂量依赖性抑制NSCLC细胞系的细胞增殖,IC0值范围为0.08-0.24μM[3]。
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| 体内研究 |
如果使用DZNep和Panobinostat(PS)治疗,使用PS,DZNep(3-Deazaneplanocin A)或单独的载体治疗,由于HL-60细胞引起的急性髓细胞白血病(AML)的NOD/SCID小鼠的存活率显着更高(P <0.05)。中位生存期如下：对照,36天; PS,42天; 3-Deazaneplanocin A,43天;和DZNep(3-Deazaneplanocin A)加PS,52天[1]。用生理盐水处理的大鼠的体重逐渐增加,呈时间依赖性(平均生长速率=每天3.19％)。施用20mg/kg DZNep(3-脱氮亚麻素A)不仅显着降低了大鼠相对于治疗后前三天的初始体重(-2.0％,- 4.9％和-1.2％)的相对重量,但也可以在给药后的第4天将体重增长率抑制到每天2.6％[4]。
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| 细胞实验 |
获得并维持AML HL-60细胞。 OCI-AML-3细胞在含有10％胎牛血清，1％青霉素/链霉素和1％非必需氨基酸的α最低必需培养基中培养。为了分析3-脱氮亚麻素A和PS在诱导细胞凋亡中的协同作用，用DZNep（3-脱氮亚麻素A）（100-750nM）和PS（5-20nM）以恒定比率处理细胞48小时。通过流式细胞术确定凋亡细胞的百分比。使用市售软件Calcusyn [1]中的CI方程，通过Chou和Talalay的中位剂量效应获得每种药物组合的组合指数（CI）。
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| 动物实验 |
将小鼠[1] HL-60细胞（500万）注射到雌性非肥胖糖尿病/严重联合免疫缺陷（NOD / SCID）小鼠的尾静脉中，并监测小鼠7天。对于每种治疗，在7只小鼠的组群中给予以下治疗：单独的媒介物，1mg / kg DZNep（3-脱氮亚胺素A），10mg / kg PS和3-脱氮亚麻素A加PS。治疗在第7天开始.3-脱氮沙丙素A每周（周二至周四）腹膜内给药两次，持续2周，然后停药。 PS每周3天（周一，周三和周五）给药4周。来自尾静脉模型的小鼠的存活用Kaplan-Meier存活图表示。大鼠[4]使用雄性wistar大鼠。进行急性毒性研究以确定大鼠中DZNep的NOAEL。总共将20只大鼠分成4组，每组5只。三组通过尾静脉静脉内施用20,15,10mg / kg体重（BW）DZNep（3-脱氮阿霉素A）溶液。剩余组给予生理盐水（0.9％NaCl盐水）作为对照组。然后，根据获得的以下终点参数确定游离DZNep（3-脱氮苯丙氨酸A）的NOAEL。
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| 参考文献 |
[1]. Fiskus W, et al. Combined epigenetic therapy with the histone methyltransferase EZH2 inhibitor 3-deazaneplanocin A and the histone deacetylase inhibitor panobinostat against human AML cells. Blood, 2009, 114(13), 2733-2743. [2]. Avan A, et al. Molecular mechanisms involved in the synergistic interaction of the EZH2 inhibitor 3-deazaneplanocin A with gemcitabine in pancreatic cancer cells. Mol Cancer Ther. 2012 Aug;11(8):1735-46. [3]. Kikuchi J, et al. Epigenetic therapy with 3-deazaneplanocin A, an inhibitor of the histone methyltransferase EZH2, inhibits growth of non-small cell lung cancer cells. Lung Cancer. 2012 Nov;78(2):138-43. [4]. Sun F, et al. Preclinical pharmacokinetic studies of 3-deazaneplanocin A, a potent epigenetic anticancer agent, and its human pharmacokinetic prediction using GastroPlus?. Eur J Pharm Sci. 2015 Sep 18;77:290-302. [5]. Siddiqi FS, et al. The Histone Methyltransferase Enzyme Enhancer of Zeste Homolog 2 Protects against Podocyte Oxidative Stress and Renal Injury in Diabetes. J Am Soc Nephrol. 2016 Jul;27(7):2021-34.
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