N-[4-[1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-6-基]苯基]-N'-甲基脲

• 常用名: N-[4-[1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-6-基]苯基]-N'-甲基脲
• 英文名: WYE-125132(WYE-132)
• CAS号: 1144068-46-1
• 分子量: 519.595
• 密度: 1.6±0.1 g/cm3
• 沸点: 650.2±55.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₂₇H₃₃N₇O₄
• 熔点: N/A
• 闪点: 347.0±31.5 °C

用途

WYE-125132 (WYE-132) 是一种高度有效的 ATP 竞争性和特异性 mTOR 激酶抑制剂 (IC50 为 0.19±0.07 nM)。WYE-125132 抑制 mTORC1 和 mTORC2。

名称

• 中文名: N-[4-[1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基]-N’-甲基脲
• 英文名: 1-[4-[1-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-yl)-4-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]phenyl]-3-methylurea
• 中文别名: 1-(4-(4-(8-噁-3-氮杂双环[3.2.1]-3-辛基)-1-(1,4-二噁螺[4.5]-8-癸基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-甲基脲

生物活性

• 描述: WYE-125132 (WYE-132) 是一种高度有效的 ATP 竞争性和特异性 mTOR 激酶抑制剂 (IC50 为 0.19±0.07 nM)。WYE-125132 抑制 mTORC1 和 mTORC2。
• 相关类别:
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  mTOR:0.19 nM (IC50)

  mTORC1

  mTORC2

  PI3Kα:1.179 μM (IC50)

  PI3Kδ:2.38 μM (IC50)

  hSMG1:1.25 μM (IC50)

• 体外研究: WYE-125132(WYE-132)通过ATP竞争机制有效抑制重组mTOR。 WYE-125132是针对一组癌细胞系的有效抗增殖剂,其IC 50值通常在纳摩尔范围内。在典型的3天剂量反应研究中,WYE-125132在MDA361和其他细胞中表现出比CCI-779更强的抗增殖活性,如在高达10μM的剂量下更明显的抑制作用所示。抑制剂处理(1μM,24小时)MDA468,PC3MM2,U87MG,A549和HCT116细胞的荧光激活细胞分选(FACS)分析表明WYE-125132引起G1期更显着的增加和S的减少。相细胞比CCI-779。 WYE-125132诱导的细胞死亡在10和30 nM时明显(分别为6.2％和13％)并且是剂量依赖性的,在1μM时达到47％,在3μM时达到59％[1]。
• 体内研究: 单次静脉注射50 mg/kg WYE-125132(WYE-132)至荷瘤小鼠导致PC3MM2,MDA361,HCT116中P-S6K(T389)和P-AKT(S473)抑制至少8小时和HT29肿瘤,而P-AKT(T308)的稳态水平没有显着降低,表明WYE-125132在这种给药方案下的抗肿瘤功效反映了mTOR而不是PI3K的抑制。 WYE-125132的口服给药导致PI3K/mTOR-和HER2-过度活跃的MDA361肿瘤中剂量依赖性肿瘤生长延迟,5mg/kg具有显着的抗肿瘤活性,这与抑制P-S6和P-AKT相关(S473)但不是P-AKT(T308)。 50mg/kg WYE-125132的最佳剂量诱导大的MDA361肿瘤显着消退。 WYE-125132还在PTEN-null U87MG胶质瘤中引起有效且实质的肿瘤生长延迟[1]。
• 激酶实验: 通过解离增强的镧系元素荧光免疫测定，ATP基质测定和mTOR免疫复合物激酶测定进行mTOR酶测定。进行PI3K的测定。使用谷胱甘肽S-转移酶-p53作为底物测定hSMG1和ATR，使用抗P-p53（S15）抗体通过DELFIA检测。进行了一组230种蛋白激酶的检测[1]。
• 细胞实验: MDA-MB-361，MDA-MB-231，MDA-MB-468，BT549，LNCap，A549，H1975，H157，H460，U87MG，A498,786-O，HCT116，MG63，Rat1，HEK293，HeLa的细胞系和PC3MM2。用CCI-779和WYE-125132（0.1nM，1nM，10nM，100nM，1000nM10μM和100μM）处理MDA361细胞3天。进行细胞生长测定和IC50测定。对于免疫印迹，如所示处理培养的细胞。使用NuPAGE十二烷基硫酸锂样品缓冲液制备总细胞裂解物，并用各种抗体进行免疫印迹[1]。
• 动物实验: 小鼠[1]对于mTOR生物标志物研究，通过单次静脉注射或口服注射用载体或WYE-125132（在5％乙醇，2％吐温80和5％中配制）给予在雌性裸鼠中生长的各种肿瘤（400mm 3）。聚乙二醇-400。制备肿瘤裂解物并进行免疫印迹。对于功效研究，将携带U87MG，MDA361，H1975，A549，A498或786-O肿瘤的裸鼠分期并随机分入治疗组（n = 10）。在qd x5循环方案（5天开，2天关闭）后，小鼠口服给予载体或WYE-125132，持续多达四个循环。 Temsirolimus / CCI-779配制为WYE-125132并且每周一次静脉内给药。贝伐单抗在PBS中配制并通过其临床方案（200μg/小鼠;每周一次）腹膜内给药。监测并分析肿瘤生长。
• 参考文献:

  [1]. Yu K, et al. Beyond rapalog therapy: preclinical pharmacology and antitumor activity of WYE-125132, an ATP-competitive and specific inhibitor of mTORC1 and mTORC2.Cancer Res. 2010 Jan 15;70(2):621-631.

物理化学性质

• 密度: 1.6±0.1 g/cm3
• 沸点: 650.2±55.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₂₇H₃₃N₇O₄
• 分子量: 519.595
• 闪点: 347.0±31.5 °C
• 精确质量: 519.259399
• PSA: 119.15000
• LogP: 1.27
• 外观性状: 粉末
• 蒸汽压: 0.0±1.9 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.764
• 储存条件: -20℃

英文别名

• cc-15
• 1-{4-[1-(1,4-Dioxaspiro[4.5]dec-8-yl)-4-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]phenyl}-3-methylurea
• WYE132
• 1-(4-{1-(1,4-Dioxaspiro[4.5]dec-8-yl)-4-[(1R,5S)-8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl}phenyl)-3-methylurea
• Urea, N-[4-[1-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-yl)-4-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]phenyl]-N'-methyl-
• Urea, N-[4-[1-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-yl)-4-[(1R,5S)-8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]phenyl]-N'-methyl-
• WYE-125132
• WYE-132