中文名 | N-[4-[1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基]-N’-甲基脲 |
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英文名 | 1-[4-[1-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-yl)-4-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]phenyl]-3-methylurea |
中文别名 | 1-(4-(4-(8-噁-3-氮杂双环[3.2.1]-3-辛基)-1-(1,4-二噁螺[4.5]-8-癸基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-甲基脲 |
英文别名 |
cc-15
1-{4-[1-(1,4-Dioxaspiro[4.5]dec-8-yl)-4-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]phenyl}-3-methylurea WYE132 1-(4-{1-(1,4-Dioxaspiro[4.5]dec-8-yl)-4-[(1R,5S)-8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl}phenyl)-3-methylurea Urea, N-[4-[1-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-yl)-4-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]phenyl]-N'-methyl- Urea, N-[4-[1-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-yl)-4-[(1R,5S)-8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]phenyl]-N'-methyl- WYE-125132 WYE-132 |
描述 | WYE-125132 (WYE-132) 是一种高度有效的 ATP 竞争性和特异性 mTOR 激酶抑制剂 (IC50 为 0.19±0.07 nM)。WYE-125132 抑制 mTORC1 和 mTORC2。 |
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相关类别 | |
靶点 |
mTOR:0.19 nM (IC50) mTORC1 mTORC2 PI3Kα:1.179 μM (IC50) PI3Kδ:2.38 μM (IC50) hSMG1:1.25 μM (IC50) |
体外研究 | WYE-125132(WYE-132)通过ATP竞争机制有效抑制重组mTOR。 WYE-125132是针对一组癌细胞系的有效抗增殖剂,其IC 50值通常在纳摩尔范围内。在典型的3天剂量反应研究中,WYE-125132在MDA361和其他细胞中表现出比CCI-779更强的抗增殖活性,如在高达10μM的剂量下更明显的抑制作用所示。抑制剂处理(1μM,24小时)MDA468,PC3MM2,U87MG,A549和HCT116细胞的荧光激活细胞分选(FACS)分析表明WYE-125132引起G1期更显着的增加和S的减少。相细胞比CCI-779。 WYE-125132诱导的细胞死亡在10和30 nM时明显(分别为6.2%和13%)并且是剂量依赖性的,在1μM时达到47%,在3μM时达到59%[1]。 |
体内研究 | 单次静脉注射50 mg/kg WYE-125132(WYE-132)至荷瘤小鼠导致PC3MM2,MDA361,HCT116中P-S6K(T389)和P-AKT(S473)抑制至少8小时和HT29肿瘤,而P-AKT(T308)的稳态水平没有显着降低,表明WYE-125132在这种给药方案下的抗肿瘤功效反映了mTOR而不是PI3K的抑制。 WYE-125132的口服给药导致PI3K/mTOR-和HER2-过度活跃的MDA361肿瘤中剂量依赖性肿瘤生长延迟,5mg/kg具有显着的抗肿瘤活性,这与抑制P-S6和P-AKT相关(S473)但不是P-AKT(T308)。 50mg/kg WYE-125132的最佳剂量诱导大的MDA361肿瘤显着消退。 WYE-125132还在PTEN-null U87MG胶质瘤中引起有效且实质的肿瘤生长延迟[1]。 |
激酶实验 | 通过解离增强的镧系元素荧光免疫测定,ATP基质测定和mTOR免疫复合物激酶测定进行mTOR酶测定。进行PI3K的测定。使用谷胱甘肽S-转移酶-p53作为底物测定hSMG1和ATR,使用抗P-p53(S15)抗体通过DELFIA检测。进行了一组230种蛋白激酶的检测[1]。 |
细胞实验 | MDA-MB-361,MDA-MB-231,MDA-MB-468,BT549,LNCap,A549,H1975,H157,H460,U87MG,A498,786-O,HCT116,MG63,Rat1,HEK293,HeLa的细胞系和PC3MM2。用CCI-779和WYE-125132(0.1nM,1nM,10nM,100nM,1000nM10μM和100μM)处理MDA361细胞3天。进行细胞生长测定和IC50测定。对于免疫印迹,如所示处理培养的细胞。使用NuPAGE十二烷基硫酸锂样品缓冲液制备总细胞裂解物,并用各种抗体进行免疫印迹[1]。 |
动物实验 | 小鼠[1]对于mTOR生物标志物研究,通过单次静脉注射或口服注射用载体或WYE-125132(在5%乙醇,2%吐温80和5%中配制)给予在雌性裸鼠中生长的各种肿瘤(400mm 3)。聚乙二醇-400。制备肿瘤裂解物并进行免疫印迹。对于功效研究,将携带U87MG,MDA361,H1975,A549,A498或786-O肿瘤的裸鼠分期并随机分入治疗组(n = 10)。在qd x5循环方案(5天开,2天关闭)后,小鼠口服给予载体或WYE-125132,持续多达四个循环。 Temsirolimus / CCI-779配制为WYE-125132并且每周一次静脉内给药。贝伐单抗在PBS中配制并通过其临床方案(200μg/小鼠;每周一次)腹膜内给药。监测并分析肿瘤生长。 |
参考文献 |
密度 | 1.6±0.1 g/cm3 |
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沸点 | 650.2±55.0 °C at 760 mmHg |
分子式 | C27H33N7O4 |
分子量 | 519.595 |
闪点 | 347.0±31.5 °C |
精确质量 | 519.259399 |
PSA | 119.15000 |
LogP | 1.27 |
外观性状 | 粉末 |
蒸汽压 | 0.0±1.9 mmHg at 25°C |
折射率 | 1.764 |
储存条件 | -20℃ |
~% 1144068-46-1 |
文献:Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, , vol. 20, # 4 p. 1440 - 1444 |
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