| 描述 |
EMD638683 是具有高度选择性的 SGK1 抑制剂,IC50 值为 3 μM。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
IC50: 3 μM (SGK1)[1]
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| 体外研究 |
EMD638683是一种SGK1抑制剂。 EMD638683抑制NDRG1(N-Myc下游调节的基因1)磷酸化,这种作用在细胞培养基中需要3.35±0.32μMEMD638683,具有半数最大效应(IC50)。 EMD638683还对cAMP依赖性蛋白激酶(PKA),促分裂原和应激激活蛋白激酶1(MSK1),蛋白激酶C相关激酶2(PKR2)以及SGK同种型SGK2和SGK3 [1]具有抑制作用。 。在对照和EMD638683(50μM)处理的CaCo-2细胞中,辐射显着增加了经历晚期凋亡的CaCo-2细胞的百分比。仅EMD638683治疗倾向于增加凋亡的CaCo-2细胞的百分比。辐射后,凋亡的EMD638683处理的CaCo-2细胞的百分比显着高于凋亡对照细胞的百分比。因此,EMD638683治疗显着增加辐射后的细胞凋亡[2]。
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| 体内研究 |
在EMD638683处理的小鼠中结肠显着更长并且结肠重量显着低于安慰剂处理的小鼠,这一发现指示EMD638683对化学致癌作用后的肿瘤生长的影响。此外,EMD治疗组的胃重量显着降低。最重要的是,EMD638683治疗显着减弱了致癌治疗后发生肿瘤的数量[2]。 EMD638683(20mg/kg,胃内)预防野百合碱(MCT)诱导的大鼠肺血管重塑的进展。血流动力学特征显示EMD638683治疗减弱右心室收缩压(RVSP)(15.8±2.5对28.2±3.1 mmHg; P <0.05; n = 6)和右心室肥大指数(RVHI)(0.27±0.02对0.41±0.06) ;与载体给药对照相比,P <0.05; n = 6)[3]。
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| 细胞实验 |
在标准培养条件下，结肠癌（CaCo-2）细胞在含有10％胎牛血清，1％丙酮酸钠，1％青霉素 - 链霉素和1％非必需氨基酸的完全DMEM培养基中生长（37°C，5％） CO2）。将105个细胞接种在6孔板中并用新鲜培养基培养24小时，然后施用EMD638683（50μM）24小时。为了比较，用溶剂（0.2μLDMSO）处理细胞，并用每组实验分析一个溶剂对照。随后将细胞暴露于3.18分钟辐射（3格雷）。在存在或不存在EMD638683（50μM）的情况下进一步孵育72小时后，使用流式细胞术分析细胞[2]。
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| 动物实验 |
大鼠和小鼠[3]通过单次皮下注射MCT（60mg / kg，n = 12）在2月龄雄性Sprague-Dawley大鼠中诱导PAH。对照组大鼠给予载体生理盐水（0.5mL，皮下，n = 12）。在MCT治疗前2天开始，每组6只大鼠每天一次胃内给予EMD638683（20mg / kg）。用戊巴比妥钠（50mg / kg腹膜内）麻醉大鼠。在MCT注射后21天评估右心室收缩压（RVSP），右心室肥大和肺血管重塑。在10-12周龄时，雄性SGK1 - / - 小鼠及其野生型（WT）同窝小鼠每周一次以60mg / 100g体重的剂量给予MCT，连续8周通过皮下注射诱导PAH 。每组有8只老鼠。在最后一次MCT给药后第8天，用戊巴比妥钠（50mg / kg腹膜内）麻醉小鼠。然后评估RVSP，右心室肥大和肺血管重塑。
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| 参考文献 |
[1]. Ackermann TF, et al. EMD638683, a novel SGK inhibitor with antihypertensive potency. Cell Physiol Biochem. 2011;28(1):137-46. [2]. Towhid ST, et al. Inhibition of colonic tumor growth by the selective SGK inhibitor EMD638683. Cell Physiol Biochem. 2013;32(4):838-48. [3]. Xi X, et al. Serum-glucocorticoid regulated kinase 1 regulates macrophage recruitment and activation contributing to monocrotaline-induced pulmonary arterial hypertension. Cardiovasc Toxicol. 2014 Dec;14(4):368-78. [4]. Zhou H, et al. Inhibition of serum- and glucocorticoid-inducible kinase 1 enhances TLR-mediated inflammation and promotes endotoxin-driven organ failure. FASEB J. 2015 Sep;29(9):3737-49.
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