劳拉替尼

• 常用名: 劳拉替尼
• 英文名: lorlatinib
• CAS号: 1454846-35-5
• 分子量: 406.413
• 密度: 1.4±0.1 g/cm3
• 沸点: 675.0±55.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₂₁H₁₉FN₆O₂
• 熔点: N/A
• 闪点: 362.1±31.5 °C

劳拉替尼用途

PF-06463922 是一种有效的，ALK/ROS1 双重抑制剂，抑制 ROS1，ALK (野生型) 和 ALK (L1196M)，K_i 分别为 < 0.02 nM，< 0.07 nM 和 0.7 nM。

劳拉替尼名称

• 中文名: 洛拉替尼
• 英文名: pf-06463922
• 中文别名: 劳拉替尼

劳拉替尼生物活性

• 描述: Lorlatinib 是一种有效的,ALK/ROS1 双抑制剂,抑制 ROS1,野生ALK 和 突变ALK (L1196M) 的 Ki 分别为0.02 nM,0.07 nM 和 0.7 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> ALK
  研究领域 >> 癌症
• 靶点实验:

  Ki: < 0.02 nM (ROS1), < 0.07 nM (ALK WT), 0.7 nM (ALK L1196M)

• 体外研究: Lorlatinib显示出显着的抗ALK细胞活性和大量ALK临床突变,IC50范围为0.2 nM-77 nM [1]。 Lorlatinib在携带SLC34A2-ROS1融合体的HCC78人NSCLC细胞和表达人CD74-ROS1的BaF3-CD74-ROS1细胞中显着抑制细胞增殖并诱导细胞凋亡[2]。 Lorlatinib还显示出有效的生长抑制活性,并在携带非突变ALK或突变ALK融合的NSCLC细胞中诱导细胞凋亡[3]。
• 体内研究: 在大鼠中,Lorlatinib显示低血浆清除率,中等分布容量,合理的半衰期,p-糖蛋白1介导的外排倾向低,生物利用度为100％[1]。在体内,Lorlatinib通过抑制ROS1磷酸化和下游信号分子,以及抑制肿瘤中细胞周期蛋白Cyclin D1,在表达人CD74-ROS1和Fig-ROS1的NIH3T3异种移植模型中显示出细胞减少的抗肿瘤效力[2]。在体内,Lorlatinib还在携带表达EML4-ALK,EML4-ALK-L1196M,EML4-ALK-G1269A,EML4-ALK-G1202R或NPM-ALK的肿瘤异种移植物的小鼠中显示出显着的抗肿瘤活性[3]。
• 激酶实验: 使用杆状病毒表达在内部产生重组人野生型和突变ALK激酶结构域蛋白（氨基酸1093-1411），通过用MgATP自身磷酸化预活化，并使用微流体迁移率变动分析测定激酶活性。该反应含有1.3nM野生型ALK或0.5nM突变ALK（适于在反应1小时后产生15-20％的肽底物磷酸化），3μM5-FAM-KKSRGDYMTMQIG-CONH2），5mM MgCl2，和在pH7.1的25mM Hepes中的Km水平的ATP。通过动力学和晶体学研究显示抑制剂具有ATP竞争性。通过将转化率（％）拟合到竞争性抑制方程来计算Ki值。除了使用0.25nM重组人ROS1催化结构域（氨基酸1883-2347）之外，如上文针对ALK所述测定ROS1酶。使用206-激酶组评估激酶抑制剂选择性。
• 细胞实验: 将细胞接种在含有10％FBS的生长培养基中的96孔板中，并在37℃下培养过夜。第二天，将Lorlatinib的连续稀释液或适当的对照加入指定的孔中，并将细胞在37℃下孵育72小时。进行CellTiter-Glo测定以确定相对细胞数。通过使用四参数分析方法的浓度 - 响应曲线拟合来计算IC 50值。
• 动物实验: 如前所述，通过颅内立体定向注射Adeno-Cre，在LSL-FIG-ROS1; Cdkn2a - / - ; LSL-Luc小鼠中开始新生GBM肿瘤发生。如下所述使用BLI监测肿瘤发展。一旦肿瘤达到给定的大小（107 p-1·s-1·cm-2·sr-1），动物随机进入载体对照或用指定剂量的Lorlatinib进行3,7或14 d治疗。通过sc植入的Alzet渗透泵给药。处理后，杀死小鼠，显微切割GBM肿瘤，并将组织在液氮中快速冷冻。处理剩余的大脑用于组织学。
• 参考文献:

  [1]. Johnson TW, et al. Discovery of (10R)-7-amino-12-fluoro-2,10,16-trimethyl-15-oxo-10,15,16,17-tetrahydro-2H-8,4-(metheno)pyrazolo[4,3-h][2,5,11]-benzoxadiazacyclotetradecine-3-carbonitrile (PF-06463922), a macrocyclic inhibitor of anaplastic lymphoma kinas

  [2]. Zou HY, et al. PF-06463922 is a potent and selective next-generation ROS1/ALK inhibitor capable of blocking crizotinib-resistant ROS1 mutations. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Mar 17;112(11):3493-8

  [3]. Zou HY, et al. PF-06463922 is a potent and selective next-generation ROS1/ALK inhibitor capable of blocking crizotinib-resistant ROS1 mutations. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Mar 17;112(11):3493-8.

劳拉替尼物理化学性质

• 密度: 1.4±0.1 g/cm3
• 沸点: 675.0±55.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₂₁H₁₉FN₆O₂
• 分子量: 406.413
• 闪点: 362.1±31.5 °C
• 精确质量: 406.155365
• PSA: 110.06000
• LogP: 1.24
• InChIKey: IIXWYSCJSQVBQM-LLVKDONJSA-N
• SMILES: CC1Oc2cc(cnc2N)-c2c(nn(C)c2C#N)CN(C)C(=O)c2ccc(F)cc21
• 外观性状: 白色至类白色粉末
• 蒸汽压: 0.0±2.1 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.687
• 储存条件: -20℃

劳拉替尼安全信息

• 危险品运输编码: NONH for all modes of transport

劳拉替尼靶点实验

查看更多实验

实验名称：Thermal Shift Assay. Domain: start/stop: M1-L298 来源：ChEMBL 靶标：Cyclin-dependent kinase 2 External Id：CHEMBL5062802

实验名称：Thermal Shift Assay. Domain: start/stop: M1-L298 来源：ChEMBL 靶标：Cyclin-dependent kinase 2 External Id：CHEMBL5063314

实验名称：Primary qHTS assay for inhibitors of alpha-synuclein gene (SNCA) expression 来源：NCGC External Id：SNCA-p-activity-luciferase

实验名称：Human ALK receptor tyrosine kinase (Type XIX RTKs: Leukocyte tyrosine kinase (LTK) re... 来源：IUPHAR-DB 靶标：ALK receptor tyrosine kinase (Type XIX RTKs: Leukocyte tyrosine kinase (LTK) receptor family) [Homo sapiens] External Id：1839_Human

实验名称：Human c-ros oncogene 1, receptor tyrosine kinase (Type XVII RTKs: ROS receptors) 来源：IUPHAR-DB 靶标：c-ros oncogene 1, receptor tyrosine kinase (Type XVII RTKs: ROS receptors) [Homo sapiens] External Id：1840_Human

实验名称：Primary qHTS to identify gynecologic anti-cancer compounds using libraries of approve... 来源：NCGC 靶标：N/A External Id：OBG420

实验名称：Antiviral activity determined as inhibition of SARS-CoV-2 induced cytotoxicity of Cac... 来源：ChEMBL 靶标：Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 External Id：CHEMBL4303805

实验名称：SARS-CoV-2 3CL-Pro protease inhibition percentage at 20µM by FRET kind of response f... 来源：ChEMBL 靶标：Replicase polyprotein 1ab External Id：CHEMBL4495582

实验名称：Selectivity ratio of Ki for ROS1 (unknown origin) to Ki for human recombinant ALK L11... 来源：ChEMBL 靶标：N/A External Id：CHEMBL3293411

实验名称：Antiviral activity against SARS-CoV-2 (USA-WA1/2020 strain) measured by imaging in HR... 来源：ChEMBL 靶标：Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 External Id：CHEMBL4303810

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劳拉替尼英文别名

• UNII:OSP71S83EU
• (R)-2⁶-amino-5⁵-fluoro-1¹,4,7-trimethyl-6-oxo-1¹H-3-oxa-7-aza-2(3,5)-pyridina-1(4,3)-pyrazola-5(1,2)-benzenacyclooctaphane-1⁵-carbonitrile
• (16R)-19-Amino-13-fluoro-4,8,16-trimethyl-9-oxo-17-oxa-4,5,8,20-tetraazatetracyclo[16.3.1.0.0]docosa-1(22),2,5,10,12,14,18,20-octaene-3-carbonitrile
• lorlatinib
• (10R)-7-amino-12-fluoro-2,10,16-trimethyl-15-oxo-10,15,16,17-tetrahydro-2H-4,8- methenopyrazolo[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazacyclotetradecine-3-carbonitrile
• PF06463922
• PF-06463922