描述 |
MI-463是高效,有口服活性的menin-mLL相互作用的小分子抑制剂。
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相关类别 |
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体外研究 |
MI-463可以在哺乳动物细胞中达到目标蛋白,并有效抑制亚微摩尔浓度下的menin-mLL-AF9相互作用。用含有MI-463的mLL-AF9癌基因转化的小鼠骨髓细胞(BMC)的处理导致显着的生长抑制,GI50为0.23μM[1]。
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体内研究 |
MI-463在单次静脉内或口服剂量后达到高水平的外周血,同时还显示出高的口服生物利用度(45%)。 menin-mLL相互作用的药理学抑制通过靶向活性显着延迟小鼠模型中mLL白血病的进展而不引起毒性。 MI-463每天一次腹膜内(ip)给药诱导对肿瘤生长的强烈抑制。用MI-463处理后,mLL融合蛋白靶基因HOXA9和MEIS1的表达显着降低。 MV4治疗20天; 11例接种MI-463的异种移植受体小鼠也导致白血病进展显着延迟,表现为生物发光水平显着降低,这与外周血白血病细胞群显着减少有关。 ,脾脏和骨髓样本[1]。
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细胞实验 |
用MI-463或0.25%DMSO处理白血病细胞,并在37℃下培养7天。在第4天更换培养基,将活细胞数恢复到原始浓度并重新提供MI-463。然后使用MTT细胞增殖测定试剂盒,并使用酶标仪读取平板在570nm处的吸光度[1]。
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动物实验 |
小鼠:对于MV4; 11皮下异种移植小鼠模型中的功效研究,将5×10 6个细胞注射到4-6周龄雌性BALB / c裸鼠中。当肿瘤大小达到~100mm 3时开始治疗。使用ip注射[1],每天一次以指定剂量给予载体(25%DMSO,25%PEG400,50%PBS)或化合物(MI-463或MI-503)。
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参考文献 |
[1]. Borkin D, et al. Pharmacologic inhibition of the Menin-MLL interaction blocks progression of MLL leukemia in vivo. Cancer Cell. 2015 Apr 13;27(4):589-602.
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