| 描述 |
Ro 48-8071 fumarate 是氧化鲨烯环化酶 (Oxidosqualene cyclase) 抑制剂,IC50 约为 6.5 nM。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
IC50: appr 6.5 nM (Oxidosqualene cyclase)[1]
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| 体外研究 |
在HepG2细胞中,Ro 48-8071剂量依赖性降低胆固醇合成,IC50值约为1.5 nM [1]。 Ro 48-8071(10μM)显着降低PC-3前列腺癌细胞的活力,但不是正常的前列腺细胞。 Ro 48-8071(10-30μM)以剂量依赖性方式诱导LNCaP和C4-2细胞系的凋亡。抗阉割的PC-3和DU145细胞在用Ro 48-8071处理24小时后也表现出显着水平的细胞凋亡。 Ro 48-8071(10-25μM)以剂量依赖性方式降低AR蛋白表达。 Ro 48-8071(0.1-1μM)在激素依赖性LNCaP和去势抵抗的PC-3细胞中剂量依赖性地增加ERβ蛋白表达[2]。使用经过工程改造以表达人ERα或ERβ蛋白的哺乳动物细胞,以及ER反应性荧光素酶启动子,Ro 48-8071剂量依赖性地抑制17β-雌二醇(E2)诱导的ERα反应性荧光素酶活性(IC50,约10μM),对细胞无毒的条件[3]。
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| 体内研究 |
Ro 48-8071在150μmol/ kg /天时最大降低LDL-C 60％,每天不进一步降低至300μmol/ kg,使得仓鼠中所有剂量的HDL-C保持不变。 Ro 48-8071(≥00μmol/ kg每天)增加仓鼠肝脏中的MOS量。 Ro 48-8071(每天300μmol/ kg)显着降低了仓鼠的VLDL分泌[1]。 Ro 48-8071(5或20mg/kg)显着降低小鼠体内肿瘤生长,而没有小鼠体重减轻。此外,浓度为20 mg/kg的Ro 48-8071在测试的时间范围内完全根除了小鼠中监测的12个肿瘤中的两个[2]。 Ro 48-8071(20mg /天/ kg体重)导致BALB/c小鼠的整个小肠中胆固醇合成的快速和持续抑制(> 50％)。大肠和胃中甾醇合成也减少[4]。
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| 动物实验 |
在该测定中使用体重为20-22g的6周龄雄性无胸腺裸鼠（nu / nu）。将去势抗性PC-3细胞（5×106在0.15mL溶液中）与基质胶和RPMI-1640培养基（1/1，v / v）混合并皮下注射到每只小鼠的两侧（n = 6只动物/组）并允许肿瘤发展。用数字卡尺每周测量肿瘤两次。通过公式（L×W×H）×π/ 6计算肿瘤体积。当肿瘤体积达到约100mm 3时开始药物治疗。每天给小鼠尾静脉注射0.1mL 5或20mg / kg Ro 48-8071溶液5天。然后每隔一天注射一次，进行六次额外的治疗，然后在处死前2小时进行最后一次注射。对照小鼠以相同的时间表接受相同体积的磷酸盐缓冲盐水。称重动物并在整个药物治疗期间每周测量肿瘤体积两次。
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| 参考文献 |
[1]. Morand OH, et al. Ro 48-8.071, a new 2,3-oxidosqualene:lanosterol cyclase inhibitor lowering plasma cholesterol in hamsters, squirrel monkeys, and minipigs: comparison to simvastatin. J Lipid Res. 1997 Feb;38(2):373-90. [2]. Liang Y, et al. Cholesterol biosynthesis inhibitor RO 48-8071 suppresses growth of hormone-dependent and castration-resistant prostate cancer cells. Onco Targets Ther. 2016 May 30;9:3223-32. [3]. Liang Y, et al. Cholesterol biosynthesis inhibitors as potent novel anti-cancer agents: suppression of hormone-dependent breast cancer by the oxidosqualene cyclase inhibitor RO 48-8071. Breast Cancer Res Treat. 2014 Jul;146(1):51-62. [4]. Chuang JC, et al. Sustained and selective suppression of intestinal cholesterol synthesis by Ro 48-8071, an inhibitor of 2,3-oxidosqualene:lanosterol cyclase, in the BALB/c mouse. Biochem Pharmacol. 2014 Apr 1;88(3):351-63.
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