| 描述 |
CHZ868是类型II的JAK2抑制剂,抑制EPOR JAK2 WT Ba/F3 cell细胞的IC50值为0.17 μM。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
JAK2:110 nM (IC50)
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| 体外研究 |
CHZ868有效抑制JAK2V617F SET2细胞中的组成型JAK2和STAT5磷酸化。 CHZ868有效抑制SET2细胞的增殖(GI50 = 59nM),对CMK细胞的生长抑制活性降低6倍(GI50 = 378nM)[1]。在100nM时,CHZ868具有针对26种激酶的活性,包括JAK2和TYK2。 CHZ868被认为通过两个H键与JAK2的铰链区结合,所述两个H键在CHZ868的氨基-吡啶和L932的主链-NH/CO之间形成,而吡啶占据ATP结合位点的腺嘌呤口袋。 CHZ868有效抑制CRLF2重排的人B-ALL细胞的生长,废除JAK2信号传导[2]。
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| 体内研究 |
CHZ868的特点是具有高被动渗透性,良好的代谢稳定性和低水溶性,以及适度的血液清除率和良好的口服生物利用度,使其适合体内使用。 CHZ868改善了人或鼠B-ALL小鼠的存活率。与单独的CHZ868相比,CHZ868和地塞米松协同诱导JAK2依赖性B-ALL细胞凋亡并进一步提高存活率[2]。
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| 细胞实验 |
将CHZ868溶解在DMSO中以制备10mM储备溶液并在培养基中稀释。用CHZ868（0,0.05,0.1,0.2μM）或载体（DMSO）处理细胞。 48小时后（Ba / F3细胞）或72小时（MHH-CALL4和PDX细胞），加入CellTiter-Glo发光细胞存活力测定（未稀释10μL或每孔中25μL1：2稀释）并且平板是读[2]。
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| 动物实验 |
小鼠：CHZ868在0.5％甲基纤维素/0.5%吐温-80中重建，并通过口服强饲法以10或30mg / kg /天的剂量给药。在rhEpo诱导的红细胞增多症的小鼠模型中的药代动力学/药效学和功效研究基本上如所报道的进行。通过Meso Scale Discovery检测脾脏裂解物中的STAT5磷酸化[2]。
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| 参考文献 |
[1]. Meyer SC, et al. CHZ868, a Type II JAK2 Inhibitor, Reverses Type I JAK Inhibitor Persistence and Demonstrates Efficacy in Myeloproliferative Neoplasms. Cancer Cell. 2015 Jul 13;28(1):15-28. [2]. Wu SC, et al. Activity of the Type II JAK2 Inhibitor CHZ868 in B Cell Acute Lymphoblastic Leukemia. Cancer Cell. 2015 Jul 13;28(1):29-41.
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