N-[2-[5-氨基-1(S)-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-甲酰基]戊基氨基]-1(R)-(3,5-二溴-4-羟基苄基)-2-氧代乙基]-4-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺

更新时间:2024-01-02 18:22:27

N-[2-[5-氨基-1(S)-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-甲酰基]戊基氨基]-1(R)-(3,5-二溴-4-羟基苄基)-2-氧代乙基]-4-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺结构式
N-[2-[5-氨基-1(S)-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-甲酰基]戊基氨基]-1(R)-(3,5-二溴-4-羟基苄基)-2-氧代乙基]-4-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺结构式
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常用名 N-[2-[5-氨基-1(S)-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-甲酰基]戊基氨基]-1(R)-(3,5-二溴-4-羟基苄基)-2-氧代乙基]-4-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺 英文名 Olcegepant
CAS号 204697-65-4 分子量 869.64500
密度 N/A 沸点 N/A
分子式 C38H47Br2N9O5 熔点 N/A
MSDS N/A 闪点 N/A

 用途


Olcegepant 是一种有效的,选择性的非肽段 CGRP1 拮抗剂,抑制人 CGRP,IC50 值为 0.03 nM, Ki 值为 14.4 pM。

 名称

中文名 N-[2-[5-氨基-1(S)-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-甲酰基]戊基氨基]-1(R)-(3,5-二溴-4-羟基苄基)-2-氧代乙基]-4-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺
英文名 N-[(2R)-1-[[(2S)-6-amino-1-oxo-1-(4-pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)hexan-2-yl]amino]-3-(3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]-4-(2-oxo-1,4-dihydroquinazolin-3-yl)piperidine-1-carboxamide
英文别名 更多

 生物活性

描述 Olcegepant是有效和选择性的降钙素基因相关肽1 (CGRP1) 受体 拮抗剂,IC50 和 Ki 分别为0.03 nM,14.4 pM。
相关类别
靶点

IC50: 0.03 nM (CGRP1)[1] Ki: 14.4 pM (hCGRP)[2]

体外研究 与肽拮抗剂CGRP8-37相比,Olcegepant对人CGRP受体的亲和力高于内源性配体CGRP,亲和力高150倍。 Olcegepant逆转人脑血管中CGRP介导的血管舒张,并在偏头痛病理生理学的替代动物模型中抑制神经源性血管舒张[1]。 Olcegepant(BIBN4096BS)对灵长类CGRP受体非常有效,对人CGRP受体表现出14.4±6.3(n = 4)pM的亲和力(Ki)[2]。几个证据表明降钙素基因相关肽(CGRP)受体拮抗剂可以作为一种新的流产偏头痛治疗。 Olcegepant(BIBN4096BS)对SK-N-MC细胞中存在的CGRP受体表现出竞争性拮抗作用。用敏感的肌动描记术技术研究分离的人脑,冠状动脉和网膜动脉。 CGRP诱导浓度依赖性松弛,其以竞争性方式被Olcegepant拮抗[3]。
体内研究 Olcegepant(BIBN4096BS)剂量在1到30微克/千克(iv)之间,可以抑制刺激三叉神经节释放的CGRP对mar猴面部血流的影响[2]。使用Olcegepant(900μg/ kg)进行预处理可以抑制辣椒素诱导的整个脊柱三叉神经核中Fos的表达达57%。相比之下,Olcegepant预处理不会改变三叉神经节中磷酸化细胞外信号调节激酶的表达[4]。 Olcegepant(0.3至0.9mg/kg,iv)显着降低CCI-ION大鼠的机械性异常性疼痛。 Olcegepant(0.6 mg/kg,iv)显着降低三叉神经脊髓中c-Fos免疫标记细胞的数量和ATF3转录物(神经元损伤的标志物)的上调,而不是CCI三叉神经节中白细胞介素-6的上调。 -ION大鼠[5]。
激酶实验 125I-hCGRP用作放射性配体。温育缓冲液含有(以mM计):Tris 50,NaCl 150,MgCl 2和EDTA 1,(乙二胺四乙酸)pH 7.4。将膜匀浆在室温下与50μM125I-hCGRP和递增浓度的Olcegepant(BIBN4096BS)一起温育180分钟。使用细胞收集器通过GF / B玻璃纤维过滤器过滤终止温育。蛋白质结合的放射性在γ计数器中测定。非特异性结合定义为在1μMCGRP存在下结合的放射性。通过基于一个结合位点模型的非线性回归分析获得IC 50值[2]。
细胞实验 用磷酸盐缓冲盐水洗涤细胞,然后在无血清MEM中与300μM异丁基甲基黄嘌呤在37℃下预孵育30分钟。加入α-CGRP-(S-37)或Olcegepant(BIBN4096BS)并孵育细胞用于加入CGRP前10分钟。继续温育15分钟,然后用PBS洗涤细胞并进行cAMP测定。通过使用100nM CGRP来定义基础上的最大刺激。使用Prism [3]生成剂量 - 反应曲线。
动物实验 用Olcegepant(0.3,0.6和0.9mg / kg,尾静脉静脉注射[iv]),Naratriptan(0.1和0.3mg / kg皮下[sc])或它们各自的载体急性治疗大鼠。对于联合治疗,在Naratriptan(0.1mg / kg,sc)之前30分钟施用Olcegepant(0.3mg / kg,iv)。剂量和给药途径基于先前的报道。对于亚慢性治疗,CCI-ION和假手术大鼠每天注射两次,持续4天(上午10点和下午6点)与Olcegepant(0.6mg / kg,iv)或其载体,从结扎后第15天开始。在von Frey细丝测试之前,在随后的第二天(结扎后第19天)进一步注射Olcegepant(0.6mg / kg,iv)或媒介物。
参考文献

[1]. Rudolf K, et al. Development of human calcitonin gene-related peptide (CGRP) receptor antagonists. 1. Potent and selective small molecule CGRP antagonists. 1-[N2-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxoquinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-l-lysyl]-4-(4-pyridinyl)piperazine: the first CGRP antagonist for clinical trials in acute migraine. J Med Chem. 2005 Sep 22;48(19):5921-31.

[2]. Doods H, et al. Pharmacological profile of BIBN4096BS, the first selective small molecule CGRP antagonist. Br J Pharmacol. 2000 Feb;129(3):420-3.

[3]. Edvinsson L, et al. Effect of the CGRP receptor antagonist BIBN4096BS in human cerebral, coronary and omentalarteries and in SK-N-MC cells. Eur J Pharmacol. 2002 Jan 2;434(1-2):49-53.

[4]. Sixt ML, et al. Calcitonin gene-related peptide receptor antagonist Olcegepant acts in the spinal trigeminal nucleus. Brain. 2009 Nov;132(Pt 11):3134-41.

[5]. Michot B, et al. Differential effects of calcitonin gene-related peptide receptor blockade by Olcegepant on mechanical allodynia induced by ligation of the infraorbital nerve vs the sciatic nerve in the rat. Pain. 2012 Sep;153(9):1939-48.

 物理化学性质

分子式 C38H47Br2N9O5
分子量 869.64500
精确质量 867.20700
PSA 186.94000
LogP 5.48050
蒸汽压 0mmHg at 25°C
储存条件 2-8℃

 英文别名

Olcegepant [INN]
BIBN 4096
BIBN4096BS
Olcegepant
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