| 描述 |
CX-5416 HCl 是一种有效的,可口服的 Pol I 介导的 rRNA synthesis 抑制剂,在 HCT-116,A375 和 MIA PaCa-2 细胞中,IC50 值分别为 142 nM,113 nM 和 54 nM,对 Pol II 作用不大 (IC50 ≥25 μM)。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
IC50: 54 nM (rRNA synthesis, MIA PaCa-2 cells), 113 nM (rRNA synthesis, A375 cells), 142 nM (rRNA synthesis, HCT-116 cells)[1]
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| 体外研究 |
CX-5416 HCl是一种有效且口服生物可利用的Pol I介导的rRNA合成抑制剂,HCT-116的IC50为142 nM,A375的IC50为113 nM,MIA PaCa-2细胞的IC50为54 nM,显示很少或没有效果Pol II(IC50,≥25μM)。 CX-5461对DNA复制和蛋白质翻译具有适度的抑制作用。 CX-5461还表现出针对一组人癌细胞系的广泛抗增殖活性,平均EC50为147nM,但对未转化的人细胞的活力具有最小影响,EC50值为约5000nM。 CX-5461对HCT-116,A375和MIA PaCa-2细胞系的EC50分别为167,58和74nM。 CX-5461通过不依赖p53的过程诱导实体肿瘤癌细胞的自噬和衰老,而不是细胞凋亡[1]。来自荷瘤小鼠的Eμ-Myc淋巴瘤细胞对CX-5461非常敏感,1小时后Pol I转录的IC50为27.3nM±8.1nM,16小时后细胞死亡的IC50为5.4nM±2.1nM。 CX-5461通过Eμ-MycLymphoma细胞中的核仁应激反应激活p53 [2]。
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| 体内研究 |
CX-5416 HCl在鼠异种移植模型中显示出针对人实体瘤的抗肿瘤活性。 CX-5461(50 mg/kg,po)显示显着的MIA PaCa-2生长抑制,第31天TGI等于69％,第32天A375为79％TGI [1]。 CX-5461(50mg/kg,口服)在C57BL/6小鼠中在治疗后1小时抑制Eμ-Myc肿瘤细胞在Pol I转录中具有84％的抑制。 CX-5461还可以诱导淋巴结中肿瘤负荷的快速减少,并伴随脾脏大小减少到正常范围内[2]。
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| 细胞实验 |
将细胞接种在96孔板上，第二天用CX-5461的剂量反应处理96小时。使用Alamar Blue和CyQUANT测定法测定细胞活力[1]。
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| 动物实验 |
小鼠[1]用5至6周龄的Balb / c雌性无胸腺（NCr nu / nu fisol）小鼠进行动物实验。用无胸腺（NCr nu / nu fisol）小鼠在右侧皮下接种100μL细胞悬浮液接种小鼠。通过卡尺分析进行肿瘤测量，并使用公式（1×w2）/ 2计算肿瘤体积，其中w =宽度，l =肿瘤的长度（mm）。将建立的肿瘤（约110-120mm 3）随机分入载体（50mM NaH 2 PO 4，pH 4.5），吉西他滨或CX-5461治疗组。肿瘤生长抑制（TGI）在研究的最后一天根据下式确定：TGI（％）= [100 - （VfD-ViD）/（VfV-ViV）×100]，其中ViV是初始平均肿瘤体积在载体治疗组中，VfV是载体治疗组的最终平均肿瘤体积，ViD是药物治疗组的初始平均肿瘤体积，VfD是药物治疗组的最终平均肿瘤体积。
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| 参考文献 |
[1]. Drygin D et al. Targeting RNA polymerase I with an oral small molecule CX-5461 inhibits ribosomal RNA synthesis and solid tumor growth. Cancer Res. 2011 Feb 15;71(4):1418-30. [2]. Bywater MJ, et al. Inhibition of RNA Polymerase I as a Therapeutic Strategy to Promote Cancer-Specific Activation of p53.
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