| 描述 |
PXS-5153A 是一种有效的、选择性的、具有口服活性和快速起效的赖氨酰氧化酶 2/3 (LOXL2/LOXL3) 的双抑制剂,对几乎所有哺乳动物LOXL2的IC50 均< 40 nM,对人类LOXL3 的IC50 为63 nM。PXS-5153A 可减少交联,改善纤维化。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
IC50: <40 nM (LOXL2 across all mammalian species), 63 nM (human LOXL3)[1].
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| 体外研究 |
PXS-5153A在所测试的所有哺乳动物物种中表现出LOXL2的IC50 <40 nM。 PXS-5153A还抑制人LOXL3,IC50值为63 nM。与LOX和LOXL1相比,PXS-5153A对LOXL2的选择性> 40倍,对其它相关胺氧化酶的选择性> 700倍。 PXS-5153A是一种快速作用的抑制剂,酶活性在15分钟内几乎完全被阻断[1]。
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| 体内研究 |
正如预期的那样,rhLOXL2剂量依赖性地诱导胶原蛋白氧化,PXS-5153A剂量依赖性地阻止胶原蛋白氧化。与CCl4处理的动物相比,PXS-5153A的治疗处理显着减少了未成熟的交联形成。 PXS-5153A处理也减少了成熟的交联形成。与CCl4处理的动物相比,所有具有PXS-5153A治疗性处理的组显示DHLNL形成显着减少。与CCl4组相比,用PXS-5153A治疗导致HYP显着降低。此外,纤维状胶原蛋白的量通过疾病显着增加,如通过Picrosirius红染色的百分比覆盖面积增加2.2倍,其被PXS-5153A减少[1]。
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| 动物实验 |
大鼠[1] Sprague Dawley大鼠在橄榄油溶液中口服给予0.25μL/ g四氯化碳（CCl4），从第0天开始，每周3次，持续6周。在CCl4给药3周后通过口服强饲法给予PXS-5153A，并且在整个研究的剩余时间内以3mg / kg（低剂量）或10mg / kg（高剂量）持续一天或10mg / kg（高）剂量）每周三次。在血浆中评估丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平。通过在出生后单次皮下注射200μg链脲佐菌素并且在4周龄（第28±2天）直至14周龄后随意高脂肪饮食，在雄性C57 / BL6小鼠中建立小鼠NASH。给小鼠口服施用10mg / kg PXS-5153A，每天一次，从8到14周龄。在血浆中评估ALT水平。小鼠通过闭塞左冠状动脉在C57 / BL6小鼠中诱导心肌梗塞（MI）。在手术后24小时，动物接受超声心动图检查。具有高心脏功能（FS> 40％）或低心脏功能（FS <10％）的梗塞小鼠被排除在研究之外。剩余的小鼠用25mg / kg的PXS-5153A以qd，po处理4周。在实验结束时，对小鼠进行超声心动图检查以评估左心室功能和重塑，然后进行心脏收集。心脏用10％福尔马林固定。在非梗塞区域评估纤维化[1]。
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| 参考文献 |
[1]. Schilter H, et al. The lysyl oxidase like 2/3 enzymatic inhibitor, PXS-5153A, reduces crosslinks and ameliorates fibrosis. J Cell Mol Med. 2018 Dec 9.
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