PXS-5153A

PXS-5153A 是一种有效的、选择性的、具有口服活性和快速起效的赖氨酰氧化酶 2/3 (LOXL2/LOXL3) 的双抑制剂,对几乎所有哺乳动物LOXL2的IC50 均< 40 nM,对人类LOXL3 的IC50 为63 nM。PXS-5153A 可减少交联,改善纤维化。

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研究领域 >> 炎症/免疫

IC50: <40 nM (LOXL2 across all mammalian species), 63 nM (human LOXL3)[1].

PXS-5153A在所测试的所有哺乳动物物种中表现出LOXL2的IC50 <40 nM。 PXS-5153A还抑制人LOXL3,IC50值为63 nM。与LOX和LOXL1相比,PXS-5153A对LOXL2的选择性> 40倍,对其它相关胺氧化酶的选择性> 700倍。 PXS-5153A是一种快速作用的抑制剂,酶活性在15分钟内几乎完全被阻断[1]。

正如预期的那样,rhLOXL2剂量依赖性地诱导胶原蛋白氧化,PXS-5153A剂量依赖性地阻止胶原蛋白氧化。与CCl4处理的动物相比,PXS-5153A的治疗处理显着减少了未成熟的交联形成。 PXS-5153A处理也减少了成熟的交联形成。与CCl4处理的动物相比,所有具有PXS-5153A治疗性处理的组显示DHLNL形成显着减少。与CCl4组相比,用PXS-5153A治疗导致HYP显着降低。此外,纤维状胶原蛋白的量通过疾病显着增加,如通过Picrosirius红染色的百分比覆盖面积增加2.2倍,其被PXS-5153A减少[1]。

大鼠[1] Sprague Dawley大鼠在橄榄油溶液中口服给予0.25μL/ g四氯化碳（CCl4），从第0天开始，每周3次，持续6周。在CCl4给药3周后通过口服强饲法给予PXS-5153A，并且在整个研究的剩余时间内以3mg / kg（低剂量）或10mg / kg（高剂量）持续一天或10mg / kg（高）剂量）每周三次。在血浆中评估丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平。通过在出生后单次皮下注射200μg链脲佐菌素并且在4周龄（第28±2天）直至14周龄后随意高脂肪饮食，在雄性C57 / BL6小鼠中建立小鼠NASH。给小鼠口服施用10mg / kg PXS-5153A，每天一次，从8到14周龄。在血浆中评估ALT水平。小鼠通过闭塞左冠状动脉在C57 / BL6小鼠中诱导心肌梗塞（MI）。在手术后24小时，动物接受超声心动图检查。具有高心脏功能（FS> 40％）或低心脏功能（FS <10％）的梗塞小鼠被排除在研究之外。剩余的小鼠用25mg / kg的PXS-5153A以qd，po处理4周。在实验结束时，对小鼠进行超声心动图检查以评估左心室功能和重塑，然后进行心脏收集。心脏用10％福尔马林固定。在非梗塞区域评估纤维化[1]。

[1]. Schilter H, et al. The lysyl oxidase like 2/3 enzymatic inhibitor, PXS-5153A, reduces crosslinks and ameliorates fibrosis. J Cell Mol Med. 2018 Dec 9.

磺丁基-β-环糊精钠盐 | 环孢霉素A | 2-(3,6-二乙酰氧基-2,7-二氯-9H-氧杂蒽-9-基)苯甲酸 | 1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐 | GW4869 | 乙莫克舍 | (2R,2'R,3R,3'R,4S,4'S,5R,5'R,6S,6'S)-6,6'-硫代双(4-(4-(3-氟苯基)-1H-1,-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇) | Mitoquinone甲磺酸盐 | GSK2795039 | CBIC2 | BAPTA-AM | AP20187 | GKT137831 | D-(-)-荧光素 | 单响尾蛇毒蛋白