| 描述 |
GEM144是一种有效的口服活性DNA聚合酶α(POLA1)和HDAC 11双重抑制剂。GEM144诱导p53乙酰化、p21激活、G1/S细胞周期阻滞和凋亡。GEM144在人类原位恶性胸膜间皮瘤异种移植物中具有显著的抗肿瘤活性[1]。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
HDAC11:8.23 μM (IC50)
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| 体外研究 |
GEM144(0-10μM；24小时)在IC50为0.26~2.2μM的受试癌细胞系中显示出抗增殖活性[1]。GEM144(0.1-0.4μM；24小时)强烈增加Ser 39(γH2AX)上的H2AX磷酸化水平,并以剂量依赖性方式强烈上调p21表达[1]。GEM144(NCI-H4609为0.26μM,A2780为0.95μM,MM473为1.4μM；72小时)诱导G1/S细胞周期阻滞[1]。细胞增殖试验细胞系：NCI-H460、H460-R9A、A2780和A2780-DX【1】浓度：0-10μM培养时间：24小时(在无药物培养基中进一步生长48小时)结果：在IC50s为0.26~2.2μM的受试癌细胞系中显示出抗增殖活性。Western Blot分析细胞系：NCI-H460【1】浓度：0.1μM,0.25μM和0.4μM培养时间：24小时结果：Ser 39(γH2AX)上H2AX磷酸化水平显著增加,p21表达以剂量依赖性方式显著上调。细胞周期分析细胞系：NCI-H4609、A2780和MM473【1】浓度：NCI-H4609中0.26μM,A2780中0.95μM,MM473中1.4μM培养时间：72小时结果：诱导G1/S细胞周期阻滞。
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| 体内研究 |
GEM144(50 mg/kg；p.o.,bid,每周5天,持续3-4周)可显著降低异种移植小鼠MM487的肿瘤负担,TGI为72%。动物模型：雌性CD-1裸鼠(注射MM473和MM487)[1]剂量：50 mg/kg给药：PO,bid,每周5天,持续3-4周结果：TGI为72%,显著降低MM487的肿瘤负担。
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| 参考文献 |
[1]. Dallavalle S, et al. Antitumor activity of novel POLA1-HDAC11 dual inhibitors. Eur J Med Chem. 2022;228:113971.
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