3-(2,6-二氯苯基)-4-(3'-羧基-2-氯二苯乙烯-4-基)氧甲基-5-异丙基异恶唑

• 常用名: 3-(2,6-二氯苯基)-4-(3'-羧基-2-氯二苯乙烯-4-基)氧甲基-5-异丙基异恶唑
• 英文名: GW4064
• CAS号: 278779-30-9
• 分子量: 542.838
• 密度: 1.4±0.1 g/cm3
• 沸点: 702.1±60.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₂₈H₂₂Cl₃NO₄
• 熔点: N/A
• 闪点: 378.4±32.9 °C
• 符号: GHS07
• 信号词: Warning

用途

GW 4064 是一种有效的 FXR 激动剂，EC₅₀ 为 65 nM。

名称

• 中文名: 丁螺旋酮
• 英文名: GW 4064
• 中文别名: 3-(2,6-二氯苯基)-4-(3'-羧基-2-氯二苯乙烯-4-基)氧甲基-5-异丙基异恶唑

生物活性

• 描述: GW 4064 是一种有效的 FXR 激动剂,EC50 为 65 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> FXR
  研究领域 >> 代谢疾病
• 靶点:

  EC50: 65 nM (FXR)[1]

• 体外研究: 用不同浓度的GW4064(1,2.5,5,10μM)处理减少了细胞中的脂质积累。同时,GW4064处理以剂量依赖性方式显着抑制油酸诱导的CD36蛋白水平。总之,这些数据表明,预防肝脏脂质积聚可能是由于长期GW4064治疗抑制了Cd36的表达[2]。
• 体内研究: GW4064抑制用高脂肪饮食(HFD)或高脂肪,高胆固醇饮食喂养的C57BL/6小鼠的体重增加。 HFD小鼠的GW4064治疗显着抑制饮食诱导的肝脏脂肪变性,这可由肝脏中较低的甘油三酯和游离脂肪酸水平证实。 GW4064显着降低脂质转运蛋白CD36的表达,而不影响直接参与脂肪生成的基因的表达。 GW4064治疗可减轻肝脏炎症,同时对白色脂肪组织无影响[2]。 GW4064(30mg/kg)治疗导致ANIT治疗的大鼠中ALT,AST,LDH和ALP的血清活性显着,统计学显着降低。 GW4064处理也显着降低血清胆汁酸水平。在GW4064处理的大鼠中胆红素水平降低,但未达到统计学显着性。值得注意的是,GW4064在降低这些肝损伤标志方面比TUDCA更有效,TUDCA仅降低LDH水平[3]。
• 细胞实验: 将小鼠肝细胞（BNL CL.2）维持在37℃下在5％CO 2下的潮湿培养箱中，在补充有10％胎牛血清（FBS）和1％青霉素/链霉素的Dulbecco's Modified Eagle's培养基（DMEM）中。当将细胞分成六孔板并达到约90％汇合时，用磷酸盐缓冲盐水（PBS）洗涤亚融合细胞三次，并用补充有不含1％脂肪酸的BSA的无血清DMEM代替。加入各种浓度的油酸（终浓度500μM）和GW4064并孵育24小时。然后用4％甲醛固定细胞用于油红O染色或收获用于蛋白质和蛋白质印迹分析[2]。
• 动物实验: 小鼠[2] 15周龄雄性C57BL / 6小鼠喂食含有或不含0.2％胆固醇的高脂饮食，并每周注射两次GW 4064（50 mg / kg，腹膜内）或载体溶液（ DMSO）溶液6周。每周称重动物，并使用Echo Medical Systems的EchoMRI-100TM测定其体成分。大鼠[3]动物。使用体重为300-350g的成年雄性CRL：CD（SD）IGS大鼠。大鼠在手术后接受单次镇痛剂量的羟吗啡酮。剖腹术后24小时，各组大鼠（n = 6）每天一次腹膜内注射，持续4天。用5mL / kg玉米油作为载体，30mg / kg玉米油中的GW4064或玉米油中的15mg / kg TUDCA处理胆管结扎（BDL）大鼠。假手术动物接受5mL / kg玉米油载体。最终剂量后4小时，收集血清和肝脏用于分析。
• 参考文献:

  [1]. Akwabi-Ameyaw A, et al.Conformationally constrained farnesoid X receptor (FXR) agonists: Naphthoic acid-based analogs of GW 4064. Bioorg Med Chem Lett, 2008, 18(15), 4339-4343.

  [2]. Ma Y, et al. Synthetic FXR agonist GW4064 prevents diet-induced hepatic steatosis and insulin resistance. Pharm Res. 2013 May;30(5):1447-57.

  [3]. Liu Y, et al. Hepatoprotection by the farnesoid X receptor agonist GW4064 in rat models of intra- and extrahepatic cholestasis. J Clin Invest. 2003 Dec;112(11):1678-87.

物理化学性质

• 密度: 1.4±0.1 g/cm3
• 沸点: 702.1±60.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₂₈H₂₂Cl₃NO₄
• 分子量: 542.838
• 闪点: 378.4±32.9 °C
• 精确质量: 541.061462
• PSA: 72.56000
• LogP: 8.49
• 外观性状: 粉末
• 蒸汽压: 0.0±2.3 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.654
• 储存条件: -20℃

安全信息

• 符号: GHS07
• 信号词: Warning
• 危害声明: H302-H319-H413
• 警示性声明: P305 + P351 + P338
• 个人防护装备: dust mask type N95 (US);Eyeshields;Gloves
• 危害码 (欧洲): Xn
• 风险声明 (欧洲): R22;R36
• 安全声明 (欧洲): S26
• 危险品运输编码: NONH for all modes of transport

英文别名

• GW4064
• 3-[(E)-2-(2-chloro-4-{[3-(2,6-dichlorophenyl)-5-(propan-2-yl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy}phenyl)ethenyl]benzoic acid
• Benzoic acid, 3-[(E)-2-[2-chloro-4-[[3-(2,6-dichlorophenyl)-5-(1-methylethyl)-4-isoxazolyl]methoxy]phenyl]ethenyl]-
• GW 4064
• (E)-3-(2-chloro-4-((3-(2,6-dichlorophenyl)-5-isopropylisoxazol-4-yl)methoxy)styryl)benzoic acid
• 3-[(E)-2-(2-Chloro-4-{[3-(2,6-dichlorophenyl)-5-isopropyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy}phenyl)vinyl]benzoic acid
• 3-(2,6-Dichlorophenyl)-4-(3'-carboxy-2-chlorostilben-4-yl)oxymethyl-5-isopropylisoxazole
• 3-[2-[2-Chloro-4-[[3-(2,6-dichlorophenyl)-5-(1-methylethyl)-4-isoxazolyl]methoxy]phenyl]ethenyl]benzoicacid
• GW-4064