| 描述 |
Gosogliptin 是一种有效的选择性二肽基肽酶IV (DPP-IV) 抑制剂。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
DPP-IV[1][2]
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| 体外研究 |
Gosogliptin(PF-00734200)是一种有效的口服活性,选择性和竞争性的DPP-IV抑制剂,该酶主要负责降解肠促胰岛素肽GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽。 Gosogliptin比DPP家族的其他成员(DPP-2,DPP-3,DPP-8和DPP-9)和相关的丝氨酸蛋白酶,成纤维细胞活化蛋白,氨肽酶P和丙基寡肽酶具有200倍以上的选择性,具有相似催化活性的酶。当给大鼠,狗和猴口服施用时,Gosogliptin表现出对血浆DPP-4活性的快速和可逆抑制。在各种非临床模型中,Gosogliptin刺激胰岛素分泌并改善葡萄糖耐量[2]。
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| 体内研究 |
本研究的目的是表征[14C] Gosogliptin在Sprague-Dawley(SD)大鼠,比格犬和人类中的代谢,药代动力学和排泄。向完整SD大鼠(5mg/kg),比格犬(5mg/kg)和人(20mg)口服施用单剂量的[14 C] Gosogliptin。向SD大鼠单次口服[14C] Gosogliptin后,在给药后168小时的尿液,粪便和笼子洗涤中回收了97.1％的给药放射性的总平均值。在粪便中回收的平均累积剂量为66.0％。尿液中的平均累积排泄量为30.8％。大约95％的排泄放射性恢复发生在最初的48小时内。胆管插管大鼠的给药放射性平均总回收率为29.5％,尿液为62.0％。在放射性排泄模式中没有观察到性别相关的差异[2]。
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| 激酶实验 |
使用化学抑制和在重组P450同工酶中温育进行研究以鉴定负责形成M5的P450同种型。用以下各种抑制剂进行抑制研究：呋喃茶碱（CYP1A2为10μM），磺胺苯丙胺（CYP2C9为10μM），奎尼丁（CYP2D6为10μM），（+）N-3-苄基苯呋喃（CYP2C19为10μM），和酮康唑（CYP3A4为1μM）。用NADPH（1.3mM）在1.5mL塑料Eppendorf管中一式两份地进行孵育（1ml），在37℃下在振荡水浴中打开空气。在加入NADPH之前，将样品在37℃下预孵育5分钟。每次孵育包含微粒体（2mg / mL蛋白质），100mM磷酸钾缓冲液（pH 7.4），10mM MgCl2,10μMGosogliptin（PF-00734200）和上述抑制剂之一。还制备没有抑制剂的对照样品。在存在和不存在P450特异性抑制剂的情况下，使用标记物底物（各自10μM）的额外对照用于确认抑制结果，并包括非那西丁（CYP1A2），甲苯磺丁脲（CYP2C9），（S） - 表白霉素（CYP2C19），右美沙芬（CYP2D6）和睾酮（CYP3A4）。在0和30分钟时，用等体积的冰冷乙腈淬灭孵育。然后将样品置于冰上15分钟以使蛋白质沉淀，随后在1800g下离心5分钟。从每个样品中取出等分试样并注入HPLC / MS系统[2]。
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| 动物实验 |
大鼠[2]给予一组SD大鼠（n = 3 /性别）单次5mg / kg口服剂量的[14 C] Gosogliptin用于质量平衡研究。对于胆汁排泄实验，另一组两只雄性和两只雌性胆管插管的大鼠以相似的方式给予单次5mg / kg口服剂量的[14 C] Gosogliptin。在剂量施用前一天将剂量配制成0.5％甲基纤维素中的悬浮液。每只大鼠接受约60μCi放射性标记物质的剂量。在0至8,8至24,24至48,48至72,72至96,96至120,120至144和144至168小时之间间隔从完整动物收集尿液和粪便7天。剂量。在给药后0至24小时收集第一粪便样品。在给药后0-，8-，24-和24-48小时间隔从胆管插管动物收集胆汁和尿液样品。记录尿液和胆汁样品的体积，并将所有生物样品储存在-20℃直至分析。为了测定药代动力学参数和鉴定循环代谢物，给予第三组颈静脉插管大鼠（n = 10 /性别）口服剂量为5mg / kg [14 C] Gosogliptin。在肝素化（肝素锂抗凝血剂）管中，在给药后0.5,1,2,4和8小时收集来自每只性别的两只动物的血液。将血液样品以1000g离心10分钟以获得血浆。将血浆转移到干净的管中并在-20℃下储存直至分析。
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| 参考文献 |
[1]. Dai H, et al. The pharmacokinetics of PF-734200, a DPP-IV inhibitor, in subjects with renal insufficiency. Br J Clin Pharmacol. 2011 Jul;72(1):85-91. [2]. Sharma R, et al. Metabolism, excretion, and pharmacokinetics of ((3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)((2S,4S)-4-(4-(pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)pyrrolidin-2-yl)methanone, a dipeptidyl peptidase inhibitor, in rat, dog and human. Drug Metab Dispos. 2012 Nov;40(11):2143-61.
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