(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-6-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮

• 常用名: (S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-6-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮
• 英文名: Acalisib
• CAS号: 870281-34-8
• 分子量: 401.396
• 密度: 1.5±0.1 g/cm3
• 沸点: 733.7±70.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₂₁H₁₆FN₇O
• 熔点: N/A
• 闪点: 397.5±35.7 °C

用途

Acalisib 是一种有效的选择性 PI3Kδ 抑制剂,IC50 为 12.7 nM。

名称

• 中文名: Acalisib
• 英文名: 6-fluoro-3-phenyl-2-[(1S)-1-(7H-purin-6-ylamino)ethyl]quinazolin-4-one

生物活性

• 描述: Acalisib 是一种有效的选择性 PI3Kδ 抑制剂,IC50 为 12.7 nM。
• 相关类别:
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  p110δ:12.7 nM (IC50)

  p110γ:1389 nM (IC50)

  p110β:3377 nM (IC50)

  p110α:5441 nM (IC50)

  hVps34:12682 nM (IC50)

  DNA-PK:18749 nM (IC50)

• 体外研究: 相对于其他PI3K I类酶,Acalisib(GS-9820)对PI3Kδ(IC50 = 12.7nM)更具选择性(IC50：PI3Kα,5,441nM;PI3Kβ,3,377nM;PI3Kγ,1,389nM)。与对照激酶相比,Acalisib对PI3Kδ的选择性也提高了103倍,如PI3KCIIβ(IC50> 10 nM),hVPS34(IC50 =12.7μM),DNA-PK(IC50 =18.7μM)和mTOR(IC50> 10 nM) )。在成纤维细胞中,PDGF受体通过PI3Kα和GPCR通过PI3Kβ发出溶血磷脂酸(LPA)信号。 Acalisib在11,585 nM时仅将PDGF诱导的pAkt降低50％,并且在2,069 nM时LPA诱导的pAkt降低50％。
• 体内研究: 为了剖析PI3Kα和PI3Kδ抑制在减少肥胖中的相对贡献,用选择性PI3Kα抑制剂BYL-719或选择性PI3Kδ抑制剂Acalisib(GS-9820)治疗肥胖的过度消化的ob/ob小鼠。值得注意的是,BYL-719在治疗15天后体重降低至与CNIO-PI3Ki相似的程度,而Acalisib在与BYL-719相同的剂量下没有显着影响。应该注意的是,10mg/kg的Acalisib足以减少小鼠多发性骨髓瘤异种移植物的生长[2]。
• 激酶实验: 进行生物化学体外脂质激酶测定。在DMSO中以10mM的浓度制备Acalisib（GS-9820）的储备溶液。在浓度范围（5至104nM）内测量10点激酶抑制活性，其中ATP的浓度与每种酶的Km一致[1]。
• 细胞实验: 使用MTT测定评估抑制剂对RAW264.7细胞存活的影响。将RAW264.7细胞以2.5-3×10 4个细胞/ cm 2的密度接种在Falcon平底96孔板中，在100μL含有10％FBS和1％抗生素溶液的DMEM中。接种后，使细胞附着24小时，然后暴露于对照或Acalisib（GS-9820）（100pM至10μM）24小时。在37℃，5％CO 2中温育后，加入MTT底物，终浓度为0.5mg / mL，持续4小时。孵育4小时后，向每个孔中加入100μL增溶溶液以溶解甲crystals晶体，并在24小时后分析样品。使用平板阅读器评估样品的吸光度，使用550nm的波长和700nm的参考波长[1]。
• 动物实验: 小鼠[2] Ob / ob C57BL6J小鼠和野生型C57BL6J / Ola.Hsd小鼠在无特定病原体（SPF）条件下饲养，在22℃，12小时黑暗/光照循环（光照周期从早上8点到晚上8点）。使用的所有小鼠都是20周龄的雄性。给小鼠喂食标准饲料（18％的脂肪基卡路里含量）。每天通过口服强饲法给予PI3K抑制剂15或16天，如下：BYL-719（5和10mg / kg）和Acalisib（5和10mg / kg），CNIO-PI3Ki（1和5mg / kg），溶于PEG-300和10％N-甲基-2-吡咯烷酮。
• 参考文献:

  [1]. Shugg RP, et al. Effects of isoform-selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors on osteoclasts: actions on cytoskeletal organization, survival, and resorption. J Biol Chem. 2013 Dec 6;288(49):35346-57.

  [2]. Lopez-Guadamillas E, et al. PI3Kα inhibition reduces obesity in mice. Aging (Albany NY). 2016 Nov 4;8(11):2747-2753.

物理化学性质

• 密度: 1.5±0.1 g/cm3
• 沸点: 733.7±70.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₂₁H₁₆FN₇O
• 分子量: 401.396
• 闪点: 397.5±35.7 °C
• 精确质量: 401.140045
• PSA: 101.38000
• LogP: 2.43
• 蒸汽压: 0.0±2.4 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.759
• 储存条件: -20°C，避光保存于惰性气体中

英文别名

• 4(3H)-Quinazolinone, 6-fluoro-3-phenyl-2-[(1S)-1-(7H-purin-6-ylamino)ethyl]-
• 6-Fluoro-3-phenyl-2-[(1S)-1-(7H-purin-6-ylamino)ethyl]-4(3H)-quinazolinone
• UNII-OVW60IDW1D
• Acalisib