N-[5-溴-4-甲基-2-[(2S)-2-吗啉甲氧基]苯基]-N'-(5-甲基-2-吡嗪基)脲

更新时间:2024-01-11 19:07:04

N-[5-溴-4-甲基-2-[(2S)-2-吗啉甲氧基]苯基]-N'-(5-甲基-2-吡嗪基)脲结构式
N-[5-溴-4-甲基-2-[(2S)-2-吗啉甲氧基]苯基]-N'-(5-甲基-2-吡嗪基)脲结构式
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常用名 N-[5-溴-4-甲基-2-[(2S)-2-吗啉甲氧基]苯基]-N'-(5-甲基-2-吡嗪基)脲 英文名 LY2603618
CAS号 911222-45-2 分子量 436.303
密度 1.5±0.1 g/cm3 沸点 503.1±50.0 °C at 760 mmHg
分子式 C18H22BrN5O3 熔点 N/A
MSDS N/A 闪点 258.1±30.1 °C

 用途


LY2603618 是一种有效的选择性的 Chk1 抑制剂,IC50 为 7 nM。

 名称

中文名 N-[5-溴-4-甲基-2-[(2S)-2-吗啉甲氧基]苯基]-N'-(5-甲基-2-吡嗪基)脲
英文名 1-[5-bromo-4-methyl-2-[[(2S)-morpholin-2-yl]methoxy]phenyl]-3-(5-methylpyrazin-2-yl)urea
英文别名 更多

 生物活性

描述 LY2603618 是一种有效的选择性的 Chk1 抑制剂,IC50 为 7 nM。
相关类别
靶点

Chk1:7 nM (IC50)

Chk2:12000 nM (IC50)

PDK1:893 nM (IC50)

CAMK2:1550 nM (IC50)

VEGFR3:2128 nM (IC50)

MET:2200 nM (IC50)

JNK1:4930 nM (IC50)

RSK2:5700 nM (IC50)

NTRK1:12000 nM (IC50)

体外研究 LY2603618是Chk1生物学多个方面的高效抑制剂。 LY2603618在体外针对一组51种不同的蛋白激酶进行测试。对于Chk1,IC50为7nM,LY2603618对Chk1的效力比对待评估的任何其他蛋白激酶(PDK1,IC50 = 893nM,其他> 1000nM)大约高100倍。 LY2603618有效降低Chk1自身磷酸化,EC50为430 nM。 LY2603618对Chk1的抑制也有效地消除了用DNA损伤剂处理的细胞中的G2/M DNA损伤检查点。用LY2603618处理细胞产生的细胞表型类似于报道的RNAi消耗Chk1的细胞表型。 LY2603618对细胞内Chk1的抑制导致DNA合成受损,H2A.X磷酸化升高,表明DNA损伤和过早进入有丝分裂[1]。用不同浓度的LY2603618处理SK-N-BE(2)细胞导致细胞生长的剂量依赖性抑制,通过MTT测定确定,IC50为10.81μM[1]。
体内研究 携带Calu-6异种移植物的小鼠用150mg/kg(IP)吉西他滨和单次同时200mg/kg口服剂量的LY2603618处理。 200mg/kg的LY2603618足以在2小时内体内抑制85%的Chk1自身磷酸化。 LY2603618也有效地减少了吉西他滨诱导的Tlk丝氨酸695的磷酸化,支持引用的报道用Chk1的选择性化学抑制剂[1]。
激酶实验 蛋白激酶测定以不同方式进行。对以下蛋白激酶进行测定:ABL,AKT1,ARG,CAMK2,CDK1,CDK2,CHK1,CHK2,DAPK1,EGFR,EPHA1,EPHB2,EPHB3,EPHB4,ERK1,ERK2,FES,FGFR1,FGFR3,FGFR4,FGR ,HCK,HER2,INSR,JNK1,JNK2,LCK,MET,NTRK1,NTRK2,p38α,p38β,p38δ,p38γ,p70S6K,PDGFRα,PDGFRβ,PDK1,PKCα,ROCK2,ROS,RSK2,SGK1,SRC,SYK, TAK1,TYRO3,VEGFR2,VEGFR3,YES,ZAP70 [1]。
细胞实验 将细胞以每孔2.5×103铺板于96孔组织培养板上并孵育一个细胞倍增(18-24小时)。吉西他滨稀释液通过半对数步骤设定,最终浓度范围为1-1000nM。通过在DMSO中稀释至5000×终浓度制备LY2603618,然后将1000倍稀释到培养基中以产生5x原液以添加到孔中。加入吉西他滨后约24小时,加入LY2603618。每种组合一式三份进行。在添加LY2603618后两次细胞倍增一段时间后,根据制造商的说明将MTS / PMS试剂加入每个孔中。在Spectra Max 250分光光度计上在490nm处读取吸光度,并用GraphPad Prism 4.0分析数据。剂量 - 反应曲线通过非线性回归拟合,底部拟合约束为0%抑制[1]。
动物实验 小鼠[1]雌性Harlan无胸腺裸鼠(26-28g)用于这些研究。通过在每只受试动物的后胁腹中的无血清生长培养基和基质胶的1:1混合物中皮下注射1×106Calu-6细胞来启动肿瘤生长。当肿瘤体积达到约150mm 3时,通过肿瘤大小和体重随机化动物,并将其置于它们各自的治疗组中。每只动物接受2次注射,盐水载体或150mg / kg吉西他滨中的一种通过腹膜内注射以200μL的体积施用,另一种是Captisol载体或LY2603618以200μL的体积口服施用。
参考文献

[1]. King C, et al. Characterization and preclinical development of LY2603618: a selective and potent Chk1 inhibitor. Invest New Drugs. 2014 Apr;32(2):213-26.

[2]. Wang G, et al. Panobinostat synergistically enhances the cytotoxic effects of cisplatin, doxorubicin or etoposide on high-risk neuroblastoma cells. PLoS One. 2013 Sep 30;8(9):e76662.

 物理化学性质

密度 1.5±0.1 g/cm3
沸点 503.1±50.0 °C at 760 mmHg
分子式 C18H22BrN5O3
分子量 436.303
闪点 258.1±30.1 °C
精确质量 435.090607
PSA 100.89000
LogP 2.10
蒸汽压 0.0±1.3 mmHg at 25°C
折射率 1.633
储存条件 -20°C

 英文别名

1-(5-bromo-4-methyl-2-{[(2S)-morpholin-2-yl]methoxy}phenyl)-3-(5-methylpyrazin-2-yl)urea
LY-2603618
cc-579
UNII-3S9L1NU6U7
1-{5-Bromo-4-methyl-2-[(2S)-2-morpholinylmethoxy]phenyl}-3-(5-methyl-2-pyrazinyl)urea
3-{5-bromo-4-methyl-2-[(2S)-morpholin-2-ylmethoxy]phenyl}-1-(5-methylpyrazin-2-yl)urea
LY2603618
Rabusertib (USAN/INN)
1-[5-bromo-4-methyl-2-S-(morpholin-2-yl-methoxy)-phenyl]-3-(5-methyl-pyrazin-2-yl)-urea
Rabusertib [USAN]
Rabusertib
Urea, N-[5-bromo-4-methyl-2-[(2S)-2-morpholinylmethoxy]phenyl]-N'-(5-methyl-2-pyrazinyl)-
N-[5-Bromo-4-methyl-2-[(2S)-2-morpholinylmethoxy]phenyl]-N'-(5-methyl-2-pyrazinyl)urea
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LY2603618的作用 - 生物活性 - 靶点活性

2018-12-03 21:13:28

LY2603618,别名Rabusertib,CAS号911222-45-2 。它是细胞周期关卡激酶2(chk2)的抑制剂,具有潜在的化学增强活性,并且已用于研究治疗癌症,实体瘤,晚期癌症,胰腺肿瘤...