N-[5-溴-4-甲基-2-[(2S)-2-吗啉甲氧基]苯基]-N'-(5-甲基-2-吡嗪基)脲

• 常用名: N-[5-溴-4-甲基-2-[(2S)-2-吗啉甲氧基]苯基]-N'-(5-甲基-2-吡嗪基)脲
• 英文名: LY2603618
• CAS号: 911222-45-2
• 分子量: 436.303
• 密度: 1.5±0.1 g/cm3
• 沸点: 503.1±50.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₁₈H₂₂BrN₅O₃
• 熔点: N/A
• 闪点: 258.1±30.1 °C

用途

LY2603618 是一种有效的选择性的 Chk1 抑制剂,IC50 为 7 nM。

名称

• 中文名: N-[5-溴-4-甲基-2-[(2S)-2-吗啉甲氧基]苯基]-N'-(5-甲基-2-吡嗪基)脲
• 英文名: 1-[5-bromo-4-methyl-2-[[(2S)-morpholin-2-yl]methoxy]phenyl]-3-(5-methylpyrazin-2-yl)urea

生物活性

• 描述: LY2603618 是一种有效的选择性的 Chk1 抑制剂,IC50 为 7 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 自噬 >> 自噬
  信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> 检查点激酶(Chk)
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  Chk1:7 nM (IC50)

  Chk2:12000 nM (IC50)

  PDK1:893 nM (IC50)

  CAMK2:1550 nM (IC50)

  VEGFR3:2128 nM (IC50)

  MET:2200 nM (IC50)

  JNK1:4930 nM (IC50)

  RSK2:5700 nM (IC50)

  NTRK1:12000 nM (IC50)

• 体外研究: LY2603618是Chk1生物学多个方面的高效抑制剂。 LY2603618在体外针对一组51种不同的蛋白激酶进行测试。对于Chk1,IC50为7nM,LY2603618对Chk1的效力比对待评估的任何其他蛋白激酶(PDK1,IC50 = 893nM,其他> 1000nM)大约高100倍。 LY2603618有效降低Chk1自身磷酸化,EC50为430 nM。 LY2603618对Chk1的抑制也有效地消除了用DNA损伤剂处理的细胞中的G2/M DNA损伤检查点。用LY2603618处理细胞产生的细胞表型类似于报道的RNAi消耗Chk1的细胞表型。 LY2603618对细胞内Chk1的抑制导致DNA合成受损,H2A.X磷酸化升高,表明DNA损伤和过早进入有丝分裂[1]。用不同浓度的LY2603618处理SK-N-BE(2)细胞导致细胞生长的剂量依赖性抑制,通过MTT测定确定,IC50为10.81μM[1]。
• 体内研究: 携带Calu-6异种移植物的小鼠用150mg/kg(IP)吉西他滨和单次同时200mg/kg口服剂量的LY2603618处理。 200mg/kg的LY2603618足以在2小时内体内抑制85％的Chk1自身磷酸化。 LY2603618也有效地减少了吉西他滨诱导的Tlk丝氨酸695的磷酸化,支持引用的报道用Chk1的选择性化学抑制剂[1]。
• 激酶实验: 蛋白激酶测定以不同方式进行。对以下蛋白激酶进行测定：ABL，AKT1，ARG，CAMK2，CDK1，CDK2，CHK1，CHK2，DAPK1，EGFR，EPHA1，EPHB2，EPHB3，EPHB4，ERK1，ERK2，FES，FGFR1，FGFR3，FGFR4，FGR ，HCK，HER2，INSR，JNK1，JNK2，LCK，MET，NTRK1，NTRK2，p38α，p38β，p38δ，p38γ，p70S6K，PDGFRα，PDGFRβ，PDK1，PKCα，ROCK2，ROS，RSK2，SGK1，SRC，SYK， TAK1，TYRO3，VEGFR2，VEGFR3，YES，ZAP70 [1]。
• 细胞实验: 将细胞以每孔2.5×103铺板于96孔组织培养板上并孵育一个细胞倍增（18-24小时）。吉西他滨稀释液通过半对数步骤设定，最终浓度范围为1-1000nM。通过在DMSO中稀释至5000×终浓度制备LY2603618，然后将1000倍稀释到培养基中以产生5x原液以添加到孔中。加入吉西他滨后约24小时，加入LY2603618。每种组合一式三份进行。在添加LY2603618后两次细胞倍增一段时间后，根据制造商的说明将MTS / PMS试剂加入每个孔中。在Spectra Max 250分光光度计上在490nm处读取吸光度，并用GraphPad Prism 4.0分析数据。剂量 - 反应曲线通过非线性回归拟合，底部拟合约束为0％抑制[1]。
• 动物实验: 小鼠[1]雌性Harlan无胸腺裸鼠（26-28g）用于这些研究。通过在每只受试动物的后胁腹中的无血清生长培养基和基质胶的1：1混合物中皮下注射1×106Calu-6细胞来启动肿瘤生长。当肿瘤体积达到约150mm 3时，通过肿瘤大小和体重随机化动物，并将其置于它们各自的治疗组中。每只动物接受2次注射，盐水载体或150mg / kg吉西他滨中的一种通过腹膜内注射以200μL的体积施用，另一种是Captisol载体或LY2603618以200μL的体积口服施用。
• 参考文献:

  [1]. King C, et al. Characterization and preclinical development of LY2603618: a selective and potent Chk1 inhibitor. Invest New Drugs. 2014 Apr;32(2):213-26.

  [2]. Wang G, et al. Panobinostat synergistically enhances the cytotoxic effects of cisplatin, doxorubicin or etoposide on high-risk neuroblastoma cells. PLoS One. 2013 Sep 30;8(9):e76662.

物理化学性质

• 密度: 1.5±0.1 g/cm3
• 沸点: 503.1±50.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₁₈H₂₂BrN₅O₃
• 分子量: 436.303
• 闪点: 258.1±30.1 °C
• 精确质量: 435.090607
• PSA: 100.89000
• LogP: 2.10
• 蒸汽压: 0.0±1.3 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.633
• 储存条件: -20°C

英文别名

• 1-(5-bromo-4-methyl-2-{[(2S)-morpholin-2-yl]methoxy}phenyl)-3-(5-methylpyrazin-2-yl)urea
• LY-2603618
• cc-579
• UNII-3S9L1NU6U7
• 1-{5-Bromo-4-methyl-2-[(2S)-2-morpholinylmethoxy]phenyl}-3-(5-methyl-2-pyrazinyl)urea
• 3-{5-bromo-4-methyl-2-[(2S)-morpholin-2-ylmethoxy]phenyl}-1-(5-methylpyrazin-2-yl)urea
• LY2603618
• Rabusertib (USAN/INN)
• 1-[5-bromo-4-methyl-2-S-(morpholin-2-yl-methoxy)-phenyl]-3-(5-methyl-pyrazin-2-yl)-urea
• Rabusertib [USAN]
• Rabusertib
• Urea, N-[5-bromo-4-methyl-2-[(2S)-2-morpholinylmethoxy]phenyl]-N'-(5-methyl-2-pyrazinyl)-
• N-[5-Bromo-4-methyl-2-[(2S)-2-morpholinylmethoxy]phenyl]-N'-(5-methyl-2-pyrazinyl)urea