OSI-027

更新时间:2024-01-02 12:36:22

OSI-027结构式
OSI-027结构式
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常用名 OSI-027 英文名 OSI-027
CAS号 936890-98-1 分子量 406.438
密度 1.6±0.1 g/cm3 沸点 591.4±60.0 °C at 760 mmHg
分子式 C21H22N6O3 熔点 N/A
MSDS N/A 闪点 311.5±32.9 °C

 OSI-027用途


OSI-027 是一种 ATP 竞争性的 mTOR 激酶活性抑制剂,IC50 为 4 nM。OSI-027 抑制 mTORC1mTORC2IC50 分别为 22 nM 和 65 nM。

 OSI-027名称

中文名 反式-4-[4-氨基-5-(7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)咪唑并[5,1-F][1,2,4]三嗪-7-基]环己烷羧酸
英文名 4-[(5Z)-4-amino-5-(7-methoxyindol-2-ylidene)-1H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]cyclohexane-1-carboxylic acid
英文别名 更多

 OSI-027生物活性

描述 OSI-027 是一种 ATP 竞争性的 mTOR 激酶活性抑制剂,IC50 为 4 nM。OSI-027 抑制 mTORC1 和 mTORC2,IC50 分别为 22 nM 和 65 nM。
相关类别
靶点

mTORC1:22 nM (IC50)

mTORC2:65 nM (IC50)

mTOR:4 nM (IC50)

PI3K-γ:0.42 μM (IC50)

PI3K-α:1.3 μM (IC50)

DNA-PK:1 μM (IC50)

Autophagy

体外研究 OSI-027是一种ATP竞争性抑制剂,靶向mTORC1和mTORC2,IC50分别为22 nM和65 nM。 OSI-027还抑制PI3K-α,PI3K-γ和DNA-PK,IC50分别为1.3μM,0.42μM和1.0μM。 OSI-027抑制磷酸-4E-BP1的mTOR信号传导,IC50为1μM[1]。
体内研究 用雷帕霉素或OSI-027处理12天对GEO结肠直肠异种移植物生长的影响与我们的体外实验一致。用雷帕霉素(20mg/kg)处理抑制磷酸-S6和磷酸-4E-BP1,而Akt磷酸化增加29%。相反,OSI-027(65mg/kg)抑制mTORC1和mTORC2效应子。 2小时后,观察到4E-BP1,Akt和S6磷酸化降低,并且S6和Akt的抑制持续24小时。 OSI-027的血浆药物浓度与这些对mTORC1和mTORC2信号传导的作用成反比。 OSI-027的中位血浆药物浓度在2小时时为21.3μM,在8小时时为14.9μM。在H292人肺和Ovcar-5人卵巢异种移植肿瘤中测试OSI-027加舒尼替尼的体内功效。用OSI-027(50mg/kg)处理21天的H292肿瘤在治疗持续时间(TGI)中具有61%的中值肿瘤生长抑制。舒尼替尼(40 mg/kg)治疗21天,中位TGI为47%。然而,将OSI-027与舒尼替尼组合的中位TGI为100%,最大肿瘤消退率为59%,与单独的任一药物相比具有统计学显着性改善。用OSI-027或舒尼替尼治疗的Ovcar-5异种移植肿瘤分别具有55%和68%的中值TGI。施用舒尼替尼的OSI-027具有显着更好的中位TGI 100%,最大肿瘤消退率为38%[1]。在雷帕霉素(RAPA)组中,3只大鼠表现出典型的LTx-aGVHD症状,并在肝脏后27至35天死亡移植(LT);其余5只大鼠未出现LTx-aGVHD症状并存活超过100天。相比之下,OSI-027组中的7只大鼠存活超过100天而没有LTx-aGVHD症状,并且只有一只大鼠表现出LTx-aGVHD症状并且在LT后第33天死亡[2]。
激酶实验 通过SelectScreen分析服务在100mM ATP浓度下进行包括蛋白质和脂质激酶在内的一组40种其他重组激酶的测定。使用Ambit KinomeScan平台[1],在单一浓度的OSI-027或OXA-01(3μM)下测试一组广泛的激酶,以评估每种激酶或突变体变体的抑制百分比。
细胞实验 为了研究药物治疗对细胞信号传导的影响,将Ovcar-3细胞接种在正常生长培养基中。 24小时后,除去血清并将细胞血清饥饿过夜。将雷帕霉素,OSI-027和OXA-01溶解于DMSO中,并以不同浓度加入细胞中。孵育2小时后,细胞用10 ng / mL胰岛素刺激生长因子3至5分钟,然后用冷PBS冲洗并裂解[1]。
动物实验 小鼠[1]对于异种移植模型,收获细胞,皮下植入nu / nu CD-1小鼠的右侧,并分析肿瘤生长。携带GEO异种移植物的小鼠用OSI-027(65mg / kg)或载体处理12天,并在第2,8和24小时收集肿瘤。包括肿瘤生长抑制和回归计算。大鼠[2]使用无特定病原体的雌性Lewis大鼠,雄性BN大鼠,雄性Lew-Tg(CAG-EGFP)YsRrrc大鼠和雄性Lew-TgYsRrrc大鼠。进行原位LT。没有使用抗生素。在LT(30分钟内)后立即通过阴茎背静脉将新鲜制备的脾细胞(4×108,悬浮在500μLPBS中)的Lew-Tg YsRrrc大鼠输注到每个受体中。 LTx-aGVHD模型大鼠分为三个实验组:RAPA(1mg / kg),OSI-027(1mg / kg)或对照(等量载体)组;从第7天到第15天,通过尾静脉给予治疗。
参考文献

[1]. Falcon BL, et al. Reduced VEGF production, angiogenesis, and vascular regrowth contribute to the antitumor properties of dual mTORC1/mTORC2 inhibitors. Cancer Res. 2011 Mar 1;71(5):1573-83.

[2]. Zhi X, et al. OSI-027 modulates acute graft-versus-host disease after liver transplantation in a rat model. Liver Transpl. 2017 Sep;23(9):1186-1198.

[3]. Zhang Y, et al. PP2AC Level Determines Differential Programming of p38-TSC-mTOR Signaling and Therapeutic Response to p38-Targeted Therapy in Colorectal Cancer. EBioMedicine. 2015 Nov 19;2(12):1944-56.

 OSI-027物理化学性质

密度 1.6±0.1 g/cm3
沸点 591.4±60.0 °C at 760 mmHg
分子式 C21H22N6O3
分子量 406.438
闪点 311.5±32.9 °C
精确质量 406.175354
PSA 131.42000
LogP -0.37
外观性状 粉末
蒸汽压 0.0±3.6 mmHg at 25°C
折射率 1.788
储存条件 -20℃

 OSI-027英文别名

K1146_Kinasechem
Cyclohexanecarboxylic acid, 4-[4-amino-5-(7-methoxy-1H-indol-2-yl)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-, trans-
cc-501
Cyclohexanecarboxylic acid,4-(4-amino-5-(7-methoxy-1H-indol-2-yl)imidazo(5,1-f)(1,2,4)triazin-7-yl)-,trans
4-[(5E)-4-Amino-5-(7-methoxy-2H-indol-2-ylidene)-1,5-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]cyclohexanecarboxylic acid
OSI-027
trans-4-[4-Amino-5-(7-methoxy-1H-indol-2-yl)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]cyclohexanecarboxylic acid
S2624_Selleck
Cyclohexanecarboxylic acid, 4-[(5E)-4-amino-1,5-dihydro-5-(7-methoxy-2H-indol-2-ylidene)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-
UNII-25MKH1SZ0M
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