[(4R,5S)-4,5-双(4-氯苯基)-2-[4-(1,1-二甲基乙基)-2-乙氧基苯基]-4,5-二氢-4,5-二甲基-1H-咪唑-1-基][4-[3-(甲磺酰基)丙基]-1-哌嗪基]甲酮

• 常用名: [(4R,5S)-4,5-双(4-氯苯基)-2-[4-(1,1-二甲基乙基)-2-乙氧基苯基]-4,5-二氢-4,5-二甲基-1H-咪唑-1-基][4-[3-(甲磺酰基)丙基]-1-哌嗪基]甲酮
• 英文名: RG7112
• CAS号: 939981-39-2
• 分子量: 727.783
• 密度: 1.2±0.1 g/cm3
• 沸点: 790.4±70.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₃₈H₄₈Cl₂N₄O₄S
• 熔点: N/A
• 闪点: 431.8±35.7 °C

用途

RG7112 是临床上第一个可口服的 MDM-2/p53 抑制剂,Kd 值为 11 nM。

名称

• 中文名: [(4R,5S)-4,5-双(4-氯苯基)-2-[4-(1,1-二甲基乙基)-2-乙氧基苯基]-4,5-二氢-4,5-二甲基-1H-咪唑-1-基][4-[3-(甲磺酰基)丙基]-1-哌嗪基]甲酮
• 英文名: [(4S,5R)-2-(4-tert-butyl-2-ethoxyphenyl)-4,5-bis(4-chlorophenyl)-4,5-dimethylimidazol-1-yl]-[4-(3-methylsulfonylpropyl)piperazin-1-yl]methanone

生物活性

• 描述: RG7112 是临床上第一个可口服的 MDM-2/p53 抑制剂,Kd 值为 11 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 细胞凋亡 >> MDM-2/p53
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  Kd: 11 nM (MDM2)[1]

• 体外研究: RG7112(2.5μM)对脂肪肉瘤细胞的增殖具有更高的活性,尤其是那些具有野生型p53的细胞。用Nutlin-3A或RG7112处理细胞诱导p53-WT细胞系93T449中的细胞周期停滞和凋亡。在HT-1080,SW684,93T449和SW872细胞中,RG7112处理比Nutlin-3A降低细胞活力[1]。 RG7112显示针对一组实体瘤细胞系的有效抗肿瘤活性。用RG7112处理表达野生型p53的癌细胞激活p53途径,导致细胞周期停滞和细胞凋亡[2]。
• 体内研究: RG7112与LNCaP异种移植肿瘤中的雄激素剥夺高度协同。对于处于非毒性浓度的携带异种移植物的小鼠,RG7112(25-200mg/kg,po)引起增殖/凋亡生物标志物的剂量依赖性变化以及肿瘤抑制和消退[2]。
• 细胞实验: 将肉瘤细胞接种在具有整合传感器电极阵列的96孔E板中。 24小时后，用不同的RG7112浓度处理细胞，并使用xCELLigence实时细胞分析仪无创地，无标记地监测细胞增殖长达72小时。与xCELLigence系统一起使用的96孔E板在其底部表面上具有金电极，用作由贴壁细胞的数量和细胞状态（包括细胞活力，形态和粘附）修饰的交流电传感器。称为细胞指数（CI）的无量纲参数被推导为测量的电阻抗的相对变化以表示细胞状态。归一化到中等转换/治疗时间的CI在xCELLigence记录中呈现。
• 动物实验: 对于使用激素依赖性LNCaP异种移植物的研究，阉割的雄性Balb / c裸体在皮下接种前5天植入12.5mg缓释睾酮丸，悬浮于0.2mL Matrigel：PBS中的1×10 7个细胞。当平均肿瘤体积达到约150至400mm 3时，将小鼠随机分入治疗组（每组n = 10）。小鼠接受载体（1％Klucel LF / 0.1％吐温80）或RG7112，以指定剂量（25-200mg / kg）作为口服混悬液给药。为了评估在携带LNCaP异种移植物的小鼠中与RG7112组合的雄激素消融治疗，在氯胺酮/甲苯噻嗪麻醉下除去睾酮小丸。通过卡尺测量监测肿瘤体积，并且每周记录体重2至3次。
• 参考文献:

  [1]. Obrador-Hevia A, et al. RG7112, a small-molecule inhibitor of MDM2, enhances trabectedin response in soft tissue sarcomas. Cancer Invest. 2015;33(9):440-50.

  [2]. Tovar C, et al. MDM2 small-molecule antagonist RG7112 activates p53 signaling and regresses human tumors in preclinical cancer models. Cancer Res. 2013 Apr 15;73(8):2587-97.

  [3]. Verreault M, et al. Preclinical Efficacy of the MDM2 Inhibitor RG7112 in MDM2-Amplified and TP53 Wild-type Glioblastomas. Clin Cancer Res. 2016 Mar 1;22(5):1185-96.

  [4]. Makii C, et al. MDM2 is a potential therapeutic target and prognostic factor for ovarian clear cell carcinomas with wild type TP53. Oncotarget. 2016 Nov 15;7(46):75328-75338.

物理化学性质

• 密度: 1.2±0.1 g/cm3
• 沸点: 790.4±70.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₃₈H₄₈Cl₂N₄O₄S
• 分子量: 727.783
• 闪点: 431.8±35.7 °C
• 精确质量: 726.277344
• PSA: 90.90000
• LogP: 6.67
• 蒸汽压: 0.0±2.8 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.598
• 储存条件: -20℃

英文别名

• {(4R,5S)-4,5-Bis(4-chlorophenyl)-2-[2-ethoxy-4-(2-methyl-2-propanyl)phenyl]-4,5-dimethyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-1-yl}{4-[3-(methylsulfonyl)propyl]-1-piperazinyl}methanone
• (4S,5R)-1-[[4,5-bis(4-chlorophenyl)-2-[4-(tert-butyl)-2-ethoxy-phenyl]-4,5-dimethyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-1-yl]-carbonyl]-4-[3-(methylsulfonyl)-propyl]-piperazine
• {(4S,5R)-4,5-Bis(4-chlorophenyl)-2-[2-ethoxy-4-(2-methyl-2-propanyl)phenyl]-4,5-dimethyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-1-yl}{4-[3-(methylsulfonyl)propyl]-1-piperazinyl}methanone
• Methanone, [(4R,5S)-4,5-bis(4-chlorophenyl)-2-[4-(1,1-dimethylethyl)-2-ethoxyphenyl]-4,5-dihydro-4,5-dimethyl-1H-imidazol-1-yl][4-[3-(methylsulfonyl)propyl]-1-piperazinyl]-
• UNII-Q8MI0X869M
• Methanone, [(4S,5R)-4,5-bis(4-chlorophenyl)-2-[4-(1,1-dimethylethyl)-2-ethoxyphenyl]-4,5-dihydro-4,5-dimethyl-1H-imidazol-1-yl][4-[3-(methylsulfonyl)propyl]-1-piperazinyl]-
• CS-0330
• [(4S,5R)-2-(4-tert-butyl-2-ethoxyphenyl)-4,5-bis(4-chlorophenyl)-4,5-dimethyl-4,5-dihydroimidazol-1-yl][4-(3-methanesulfonylpropyl)piperazin-1-yl]methanone
• (4S,5R)-1-[4-[[4,5-bis(4-chlorophenyl)-2-[4-(tert-butyl)-2-ethoxy-phenyl]-4,5-dimethyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-1-yl]]-carbonyl]-4-[3-(methylsulfonyl)propyl]-piperazine
• RG7112
• RG-7112