| 描述 |
LY2409881 是一种选择性的 IKK2) 抑制剂,IC50 为 30 nM。
|
| 相关类别 |
|
| 靶点 |
IKK2:30 nM (IC50)
|
| 体外研究 |
LY2409881是一种抑制TNFα诱导的NF-κB活化的IKK2抑制剂。通过体外激酶测定,LY2409881有效抑制IKK2,IC50为30 nM。相比之下,IKK1和其他常见激酶的IC50至少高一个对数。通过检查LY2409881在TNFα依赖性抗凋亡功能中的作用,在基于细胞的测定中进一步研究了LY2409881对NF-κB信号传导的特异性。 TNFα是一种充分表征的NF-κB上游刺激物。在卵巢癌细胞系SKOV3中,LY2409881表现出中等的细胞毒性,而10ng/mL的TNFα不会引起任何细胞毒性。相反,与LY2409881相比,LY2409881和TNFα的共同给药导致显着更高的细胞杀伤。这是因为NF-κB介导的抗凋亡信号的TNFα依赖性激活被LY2409881阻断,而受TNFα激活的促凋亡TNF受体相关死亡结构域(TRADD)和FAS相关死亡结构域(FADD)级联途径不受影响LY2409881 [1]。
|
| 体内研究 |
使用完善的DLBCL异种移植模型来确认体内LY2409881的活性。植入LY10细胞衍生肿瘤的SCID-beige小鼠每周两次腹膜内注射LY2409881,剂量分别为50,100和200mg/kg。治疗耐受性良好,导致小鼠没有死亡或严重的发病率。对于每个治疗组,平均肿瘤体积作为时间的函数绘制。治疗组肿瘤体积增长率均显着低于未治疗对照组(P≤0.01)[1]。
|
| 细胞实验 |
OCI-Ly1，OCI-Ly7和Su-DHL4是GCB DLBCL细胞系; OCI-Ly3，OCI-Ly10，HBL1和Su-DHL2是ABC DLBCL系。这些细胞系在含有10％FCS的Iscove Modified Dulbecco培养基中生长。每2至3天加入新鲜培养基，并将细胞保持在0.1至1×106 / mL的细胞浓度。使用CellTiter-Glo试剂评估细胞毒性。实验在96孔板中进行，每次处理一式三份。通常在处理后24,48和72小时取样。细胞毒性通过相对于来自相同实验的未处理对照的每个处理（LY2409881; 0.01,0.1,1和10μM）中活细胞的百分比递减表示，作为时间的函数。使用CalcuSyn Version 2.0软件[1]计算每个细胞系的IC50。
|
| 动物实验 |
小鼠[1]进行小鼠实验。给5周龄至7周龄的SCID米色小鼠皮下注射在后侧Matrigel中混合的107个Ly10细胞。当肿瘤接近150mm 3时，将小鼠分成4组，每组8只小鼠：（i）对照组，其在水中接受5％葡萄糖; （ii）D5W中50 mg / kg的LY2409881; （iii）D5W中100mg / kg的LY2409881; （iv）D5W中200mg / kg的LY2409881。在每周的第1天和第4天腹膜内施用LY2409881或D5W，持续4周。数据表示为每组的平均肿瘤体积（mm 3）随时间的变化。计算肿瘤体积。
|
| 参考文献 |
[1]. Deng C, et al. The novel IKK2 inhibitor LY2409881 potently synergizes with histone deacetylase inhibitors in preclinical models of lymphoma through the downregulation of NF-κB. Clin Cancer Res. 2015 Jan 1;21(1):134-45.
|
