Dalotuzumab

Dalotuzumab(MK-0646)是一种针对IGF-1R的重组人源化单克隆抗体(IgG1型)。达洛妥珠单抗通过抑制IGF-1和IGF-2介导的肿瘤细胞增殖、IGF-1R自身磷酸化和Akt磷酸化发挥作用。Dalotuzumab还可诱导细胞凋亡和周期阻滞。达洛妥单抗与其他抗癌药物如他汀类药物联合使用可增强达洛妥珠单抗在体外和体内的抗肿瘤活性[1][2][3]。

信号通路 >> 细胞凋亡 >> 细胞凋亡

研究领域 >> 癌症

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> IGF-1R

达洛妥珠单抗(h7C10；33 nM；24小时)抑制 胰岛素样生长因子-1和 胰岛素样生长因子-2诱导的 MCF7型雌激素依赖性乳腺癌细胞增殖,IC>sub>50值分别为 4.2和 3.1 nM[1]Dalotuzumab(33 nM；24小时)在 胰岛素样生长因子-1诱导的 MCF7型细胞中,诱导周期停滞,并抑制 胰岛素样生长因子受体和 IRS-1型的自磷酸化[1]。 达洛图珠单抗使 英国皇家银行细胞介导的 MCF7型和 第459页细胞的裂解率分别提高了 26% 和 25%[1]。 达洛妥珠单抗(MK-0646；10µg/mL；24,48小时)消除 胰岛素样生长因子1在子宫内膜癌细胞中的抗凋亡作用[2]。 细胞增殖测定[1]细胞系：MCF7细胞(IGF-1和IGF-2诱导)浓度：33 nM培养时间：24小时结果：显示IGF-1和胰岛素样生长因子-2诱导的MCF7具有抗增殖活性,IC50值分别为4.2和3.1 nM。细胞周期分析[1]细胞系：MCF7细胞(IGF-1诱导)浓度：33 nM培养时间：24小时结果：阻止了细胞周期从G1期进展到S期和G2/M期。细胞凋亡分析[2]细胞系：ECC-1和USPC-1细胞(IGF-1诱导)浓度：10µg/mL培养时间：24,48小时结果：逆转IGF1对caspase-3裂解的影响(凋亡细胞中caspase-3被激活,并裂解多种细胞蛋白,包括PARP)。Western Blot分析[1]细胞系：MCF7细胞(IGF-1诱导)浓度：33 nM培养时间：24小时结果：导致β链和IRS-1的磷酸化降低。

Dalotuzumab(h7C10；i.p。；第一次 250µg/小鼠,然后每周两次 125µg/小鼠,持续 40天) 显示对 MCF-7型和 第549页异种移植肿瘤模型的抗肿瘤作用[1]。 动物模型：瑞士裸鼠(MCF-7和A549异种移植瘤模型)[1]。剂量：125和250(第一次)µg/小鼠给药：腹膜内注射；结果：MCF-7和A549模型中,细胞注射后6周的平均肿瘤体积分别减少了70%和72%。

[1]. Goetsch L, et al. A recombinant humanized anti-insulin-like growth factor receptor type I antibody (h7C10) enhances the antitumor activity of vinorelbine and anti-epidermal growth factor receptor therapy against human cancer xenografts. Int J Cancer. 2005 Jan 10;113(2):316-28.  

[2]. Bitelman C, et al. IGF1R-directed targeted therapy enhances the cytotoxic effect of chemotherapy in endometrial cancer. Cancer Lett. 2013 Jul 10;335(1):153-9.  

[3]. Scartozzi M, et al. Dalotuzumab, a recombinant humanized mAb targeted against IGFR1 for the treatment of cancer. Curr Opin Mol Ther. 2010 Jun;12(3):361-71.