CCT241161

CCT241161是一种口服活性pan-RAF抑制剂,对LCK、CRAF、SRC、V600E-BRAF和BRAF的IC50分别为3、6、10、15和30 nM。CCT241161对BRAF和NRAS突变黑色素瘤表现出良好的活性。CCT241161还具有抗癌细胞增殖活性[1]。

信号通路 >> 细胞凋亡 >> 细胞凋亡

研究领域 >> 癌症

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> SRC

信号通路 >> MAPK/ERK信号通路 >> 拉夫

CRAF:6 nM (IC50)

Braf:30 nM (IC50)

BRafV600E:15 nM (IC50)

SRC:0.01 μM (IC50)

LCK:0.003 μM (IC50)

CCT241161(1、3、10、30、100 nM；24小时)抑制WM266.4细胞中的MEK和ERK[1]。CCT241161(1、10、100 nM和1、10和100µM)抑制Ba/F3细胞中的BRAFV600E[1]。CCT241161(0.5µM；20天)抑制A375细胞,但不会引起耐药性[1]。CCT241161(1µM,4小时)抑制BRAF抑制剂抗性黑色素瘤细胞[1]。CCT241161(0.1、0.3、1、3、10µM；24小时)抑制NRAS突变细胞中的MEK[1]。CCT241161(0.1、1、10、100µM)在D04细胞中显示抗增殖活性[1]。细胞活力测定[1]细胞系：WM266.4细胞(BRAF突变体)浓度：1、3、10、30、100 nM孵育时间：24 h结果：在WM266-4细胞中显示出抑制MEK和ERK的作用。细胞活力测定[1]细胞系：Ba/F3细胞浓度：1、10、100 nM和1、10和100µM孵育时间：结果：抑制Ba/F33细胞中的BRAF-V600E和BRAF-T529N、V600E。细胞活力测定[1]细胞系：A375细胞浓度：0.5µM孵育时间：20天结果：对A375细胞保持抑制活性,20天内无耐药性。细胞增殖试验[1]细胞系：D04细胞浓度：0.1、1、10、100µM孵育时间：结果：有效抑制NRAS突变体细胞生长。Western印迹分析[1]细胞系：患者#2(来自维莫拉非尼耐药黑色素瘤患者的PLX4720耐药细胞)浓度：1µM孵育时间：4小时结果：患者＃2细胞中的MEK、ERK和SRC受到抑制。Western Blot分析[1]细胞系：D04细胞浓度：0.1、0.3、1、3、3、4,10µM孵育时间：24小时结果：显示NRAS突变细胞中抑制MEK的活性。

CCT241161(10,20 mg/kg；每日一次,共7天)抑制小鼠中BRAF突变体A375、PLX4720抗性A375和NRAS突变体DO4肿瘤异种移植物的生长[1]。动物模型：雌性裸鼠(5-6周龄)[1]。剂量：10、20mg/kg给药：口服灌胃；每天一次,持续7天。结果：BRAF突变体A375、PLX4720抗性A375(A375/R)和NRAS突变体DO4的异种移植瘤在裸鼠中显示出肿瘤消退活性,而不会导致小鼠体重减轻。

[1]. Girotti MR, et al. Paradox-breaking RAF inhibitors that also target SRC are effective in drug-resistant BRAF mutant melanoma. Cancer Cell. 2015 Jan 12;27(1):85-96.