Alpelisib hydrochloride

Alpelisib hydrochloride (BYL-719 hydrochloride) 是有效,选择性的 PI3Kα 抑制剂,抑制 p110α/p110γ/p110δ/p110β 的 IC50 分别为 5 nM,250 nM,290 nM,1200 nM。

研究领域 >> 癌症

信号通路 >> PI3K/Akt/mTOR 信号通路 >> PI3K

Alpelisib(BYL-719)有效抑制2种最常见的PIK3CA体细胞突变(H1047R,E545K; IC50s~4nM)。Alpelisib有效抑制用PI3Kα(IC50=74±15 nM)转化的细胞中的Akt磷酸化,并且在PI3Kβ或PI3Kδ亚型转化的细胞中显示出显着降低的抑制活性(与PI3Kα相比≥15倍)[2]。Alpelisib(BYL-719,0-50μM; 72小时)以剂量依赖性方式抑制骨肉瘤细胞系MG63,HOS,POS-1和MOS-J的细胞生长[3]。Alpelisib(BYL-719)显著改变细胞周期阶段的分布。Alpelisib(BYL-719,25μM; 18小时)在人和小鼠骨肉瘤细胞系的G0/G1期诱导细胞周期停滞[3]。细胞增殖测定[3]细胞系：MG63,HOS,POS-1,MOS-J浓度：10,20,30,40,50μM培养时间：72小时结果：用6-15μM的IC50和24-42μM的IC90以剂量依赖性方式抑制所有骨肉瘤细胞系的细胞生长。细胞周期分析[3]细胞系：MG63,HOS,POS-1,MOS-J浓度：25μM培养时间：18小时结果：在人和小鼠骨肉瘤细胞的G0/G1期诱导细胞周期停滞。

Alpelisib(BYL-719)(C57Bl/6J小鼠为12.5mg/kg和50mg/kg；雌性Rj：NMRI裸鼠为50mg/kg；口服；每日)显着减少肿瘤体积和异位骨基质的沉积[3]。Alpelisib对大鼠(1mg/kg,iv)具有中等的终末消除半衰期(t1/2=2.9±0.2h)[1]。动物模型：5周龄雌性Rj：NMRI-裸鼠,人HOS-MNNG骨肉瘤细胞；5周龄雄性C57Bl/6J小鼠,小鼠MOS-J骨肉瘤细胞[3]剂量：C57Bl/6J小鼠12.5mg/kg和50mg/kg；雌性Rj：NMRI-裸鼠50mg/kg给药：口服给药；每日结果：显著减少肿瘤体积,同时减少肿瘤生长。动物模型：雌性Sprague Dawley大鼠[1]剂量：1 mg/kg(药代动力学研究)给药：静脉注射。结果：T1/2=2.9±0.2小时。

[1]. Furet P, et al. Discovery of NVP-BYL719 a potent and selective phosphatidylinositol-3 kinase alpha inhibitor selected for clinical evaluation. Bioorg Med Chem Lett. 2013 Jul 1;23(13):3741-8.

[2]. Fritsch C, et al. Characterization of the novel and specific PI3Kα inhibitor NVP-BYL719 and development of the patient stratification strategy for clinical trials. Mol Cancer Ther. 2014 May;13(5):1117-29.

[3]. Gobin B, et al. BYL719, a new α-specific PI3K inhibitor: single administration and in combination with conventional chemotherapy for the treatment of osteosarcoma. Int J Cancer. 2015 Feb 15;136(4):784-96.