Safusidenib

Safusidenib是一种口服生物利用的选择性突变IDH1抑制剂。Safusidenib强烈抑制突变型IDH1,但不抑制野生型IDH1。Safusidenib损害软骨肉瘤中的肿瘤活性[1]。在无任何预孵育的分析中,Safusidenib显示出针对IDH1R132H和IDH1R132C的活性,IC50分别为15和130 nM[2]。

研究领域 >> 癌症

信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> 异柠檬酸脱氢酶(IDH)

Safusidenib(DS-1001b)可抑制IDH1突变软骨肉瘤细胞系的增殖,并降低2-HG水平[1]。Safusidenib以剂量依赖性方式损害IDH1突变软骨肉瘤细胞系的增殖,而Safusidenib对IDH野生型细胞系OUMS27和NDCS-1的增殖几乎没有影响；JJ012、L835、OUMS27和NDCS-1细胞的GI50值为81 nM(第14天),77 nM(6周),>10 μM(第10天)和>10 μM(第10天),分别为[1]。Safusidenib(1,10 μM；6周后)在蛋白质水平上显著上调SOX9,SOX9是软骨细胞分化的关键调节因子[1]。Safusidenib(1μM)在蛋白质水平上显著上调CDKN1C[1]。Safusidenib(DS-1001b)对IDH1R132H、IDH1R132C和IDH1WT的IC50分别为8.4、11和180 nM的IDH1或IDH2酶显示出抗IDH1或IDH2酶的活性,在2小时预孵育步骤中进行分析[2]。细胞增殖试验[1]细胞系：IDH1突变细胞系JJ012和L835细胞浓度：0.1、1和10μM培养时间：0、3、6、9、12和15天结果：两种细胞系的增殖均以剂量依赖性方式受损。Western Blot分析[1]细胞系：L835细胞浓度：0、1和10 μM培养时间：6周结果：SOX9在蛋白质水平上显著上调。

Safusidenib(DS-1001b)在JJ012异种移植物中具有抗肿瘤活性。持续服用Safusidenib(与灭菌颗粒食品混合,连续喂养6周)会损害异种移植小鼠的肿瘤生长[1]。动物模型：NOD-SCID携带JJ012异种移植物[3]剂量：与灭菌颗粒食品(CRF-1；东方酵母)混合,随意喂养6周。与灭菌颗粒食品(CRF-1；东方酵母)混合,随意喂养6周。给药：从3周开始连续给药结果：连续给药显著损害JJ012异种移植小鼠的肿瘤生长。

[1]. Makoto Nakagawa, et al. Selective inhibition of mutant IDH1 by DS-1001b ameliorates aberrant histone modifications and impairs tumor activity in chondrosarcoma. Oncogene. 2019 Oct;38(42):6835-6849.

[2]. Yukino Machida, et al. A Potent Blood-Brain Barrier-Permeable Mutant IDH1 Inhibitor Suppresses the Growth of Glioblastoma with IDH1 Mutation in a Patient-Derived Orthotopic Xenograft Model. Mol Cancer Ther. 2020 Feb;19(2):375-383.