Keap1-Nrf2-IN-14

Keap1-Nrf2-IN-14(化合物20c)是一种Keap1-Nrf2抑制剂,有效干扰Keap1与Nrf2的相互作用(IC50=75 nM),Keap1的Kd值为24 nM。Keap1-Nrf2-IN-14诱导Nrf2靶基因的表达,增强下游抗氧化和抗炎活性。Keap1-Nrf2-IN-14可用于氧化应激相关炎症的研究[1]。

信号通路 >> NF-κB信号通路 >> KEAP1-Nrf2

研究领域 >> 炎症/免疫

KEAP1-NRF2:75 nM (IC50)

Keap1-Nrf2-IN-14有效激活了RAW264.7细胞中Nrf2-ARE以浓度和时间依赖性方式调节细胞保护防御系统[1]。Keap1-Nrf2-IN-14(1.10µM；12h)增强了巨噬细胞RAW 264.7细胞的抗氧化能力[1]。Keap1-Nrf2-IN-14(1,10µM；12 h)可减弱LPS诱导的RAW 264.7细胞中炎症因子的产生[1]。Keap1-Nrf2-IN-14具有较高的代谢稳定性(与半衰期为10.5小时的大鼠肝微粒体共同孵育),在10µM时,对1A2、2C9、2C19、2D6和3A4没有CYP抑制作用。细胞活力测定[1]细胞系：RAW264.7细胞(LPS刺激)浓度：10µM培养时间：12小时结果：显著降低ROS生成,接近正常水平。细胞活力测定[1]细胞系：RAW264.7细胞(LPS刺激)浓度：1.10µM培养时间：12小时结果：显著恢复SOD和GSH-Px水平。以浓度依赖的方式显著降低炎症因子IL-1b、IL-6、TNF-a和NO(由LPS诱导)的水平,当浓度为10µM时,这些细胞因子几乎降低到基础水平。RT-PCR[1]细胞株：RAW264.7细胞浓度：0.1、1、5、10µM培养时间：12 h结果：以浓度依赖性方式强烈增加了RAW2647.细胞中NRF2调节基因的转录。Western Blot分析[1]细胞系：RAW264.7细胞浓度：10µM培养时间：1、2、4、8、16、24 h结果：导致NRF2的核移位在2 h内开始,8 h最大,16 h后下降。以时间依赖性方式诱导NRF2、HO-1、NQO-1和GCLM蛋白表达。

Keap1-Nrf2-IN-14(10 mg/kg；i.p.；连续3天每天一次)可减少LPS诱导的体内促炎因子的产生[1]。Keap1-Nrf2-IN-14(1 mg/kg；静脉注射；单次)在体内的半衰期为1.72小时[1]。动物模型：雌性C57BL/6小鼠(18-22 g；LPS诱导炎症模型)[1]。剂量：10 mg/kg给药：腹腔注射；每天一次,持续3天。结果：LPS诱导的体内炎症反应减弱。动物模型：雌性C57BL/6小鼠(18-22 g；LPS诱导炎症模型)[1]。剂量：1 mg/kg给药：静脉注射；仅有一个的结果：半衰期为1.72小时。

[1]. Lu M C, et al. Discovery of 2-oxy-2-phenylacetic acid substituted naphthalene sulfonamide derivatives as potent KEAP1-NRF2 protein-protein interaction inhibitors for inflammatory conditions. European Journal of Medicinal Chemistry, 2020, 207: 112734.