SPL-707
SPL-707用途
SPL-707是有效的,选择性的和口服可用的信号肽肽酶样2a (SPPL2a) 抑制剂,IC50 值为80 nM。
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SPL-707名称
SPL-707生物活性
[ 描述 ]:
SPL-707是有效的,选择性的和口服可用的信号肽肽酶样2a (SPPL2a) 抑制剂,IC50 值为80 nM。
[ 相关类别 ]:
[ 靶点 ]
IC50: 80 nM (SPPL2a)[1]
[体外研究]
SPL-707的选择性比SPP高25倍,IC50为3.7μM,SPPL2a优于SPPL2b,选择性3倍,比较不同蛋白酶的可比测定形式产生的IC50值[1]。
[体内研究]
SPL-707以≤10mg/ kg bid po的剂量显着抑制啮齿动物中SPPL2a底物CD74/p8片段的加工。以≥10mg/ kg bid口服给药SPL-707 11天,概括了在Sppl2a敲除(ko)和ENU突变小鼠(特定B细胞和骨髓树突细胞数量减少)中观察到的表型[1]。
[细胞实验]
编码人Notch1-VP16-Gal4融合蛋白的DNA载体和用于γ-分泌酶RGA或人SPPL2a，VP16-TNFa（aa1-76）-NTF底物的Gal4-荧光素酶报告基因，以及用于SPPL2a的Gal4-荧光素酶报告质粒。使用FuGENE在HEK293细胞中瞬时转染RGA。转染后，将细胞悬浮液稀释并以10000个细胞/50μL/孔分配至白色固体384孔板。 3小时后，将200nL的DMSO中的SPL-707以浓度响应冲压到孔中，覆盖最终抑制剂浓度为10μM至0.3nM，一式三份。随后，将板在37℃，5％CO 2下在潮湿的培养箱中孵育24小时，然后加入30μLBrightGlo。在室温下孵育5分钟后，测量发光并通过绘制化合物浓度与标准化发光值[1]的关系来确定IC 50值。
[动物实验]
大鼠[1]雌性Lewis大鼠接受SPL-707（1,3,10和30mg / kg bid; 0小时第一剂，8小时第二剂）。然后在第二次给药后16小时（总共24小时），通过Western印迹分析测量血液和脾细胞提取物中CD74 / p8的积累来评估SPPL2a的抑制[1]。小鼠[1]小鼠接受150mg / kg 31或1,3,10和30mg / kg 40的单次口服剂量。然后在给药后16小时，通过测量脾细胞裂解物中的CD74 / p8积累来评估SPPL2a的抑制。蛋白质印迹分析[1]。
[参考文献]
SPL-707物理化学性质
[ 分子式 ]:
C27H28FN5O4
[ 分子量 ]:
505.54
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