莫博替尼甲磺酸盐

甲磺酸莫博替尼(TAK-788)是一种口服活性且不可逆的EGFR/HER2抑制剂。与野生型EGFR相比,甲磺酸莫博塞替尼有效抑制含有激活型EGFRE20INS突变的致癌变体。甲磺酸莫博替尼可用于非小细胞肺癌研究[1][2]。

研究领域 >> 癌症

信号通路 >> JAK/STAT信号通路 >> EGFR

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> EGFR

HER2

EGFR exon 20 insertion

EGFR (WT)

甲磺酸莫博塞替尼(1.5 nM-10μM；7天)以21 nM的IC50抑制LU0387(NPH)细胞[1]。甲磺酸莫博替尼(2小时)通过常见激活突变(HCC827(D)、HCC4011(L))或T790M突变(H1975(LT))比WT-EGFR(A431(WT))更有效地抑制EGFR[1]。甲磺酸莫博塞替尼(0.1 nM-1μM；6 h)抑制CUTO14(ASV)细胞中的pEGFR和pERK1/2[1]。甲磺酸莫博替尼(0.3nM-1μM；6h)抑制EGFR和下游信号[1]。甲磺酸莫博塞替尼(0.01、0.1和1μM；6小时)抑制H1781(HER2外显子20G776>VC)、Ba/F3(HER2内显子20YVMA)细胞中的HER2信号[2]。细胞活力测定[1]细胞系：LU0387(NPH)细胞浓度：1.5 nM-10μM孵育时间：7天结果：对LU0387细胞显示良好的抑制活性,IC50为21 nM。细胞存活率测定[1]细胞系：A431(WT)、HCC827(D)、HCC4011(L)、H1975(LT)细胞浓度：孵育时间：2小时结果：抑制EGFR,常见的激活突变为HCC821(D)、Hc4011(L)细胞和T790M突变分别为4、1.3和9.8 nM,比WT-EGFR(A431)更有效；35纳米的IC50)。Western Blot分析[1]细胞系：CUTO14(ASV)细胞浓度：0.1 nM-1μM孵育时间：6 h结果：强烈抑制EGFR信号传导,在100 nM和1μM浓度下分别达到80%和100%磷酸化EGFR(pEGFR)抑制。Western Blot分析[1]细胞系：HCC827(D)、HCC4011(L)、H1975(LT)细胞浓度：0.3 nM-1μM孵育时间：6 h结果：在HCC825(D)、HCC4011)和H1975细胞中,EGFR和下游信号传导受到强烈抑制。Western Blot分析[2]细胞系：H1781(HER2外显子20G776>VC),Ba/F3(HER2第20YVMA外显子)细胞浓度：0.01、0.1和1μM孵育时间：6小时结果：在0.1μM时,H1781和Ba/F33-HER2第20 YVMA突变细胞中的HER2信号传导受到抑制,HER2、AKT和ERK1/2的磷酸化显著降低,呈剂量依赖性。

甲磺酸莫博塞替尼(3、10、30 mg/kg；p.o；每天一次,持续20天)显著诱导肿瘤生长抑制[1]。动物模型：动物模型：雌性无胸腺裸鼠Foxn1nu(人NSCLC H1975 LT肿瘤模型)[1]。剂量：3、10、30mg/kg给药：口服；每天一次,持续20天。结果：与载体组的肿瘤大小相比,3mg/kg和10mg/kg时,平均肿瘤体积分别减少44%和92%。相对于30mg/kg的预处理肿瘤大小,诱导76%的肿瘤消退。

[1]. Gonzalvez F, et al. Mobocertinib (TAK-788): A Targeted Inhibitor of EGFR Exon 20 Insertion Mutants in Non-Small Cell Lung Cancer. Cancer Discov. 2021 Jul;11(7):1672-1687.

[2]. Han H, et al. Targeting HER2 Exon 20 Insertion-Mutant Lung Adenocarcinoma with a Novel Tyrosine Kinase Inhibitor Mobocertinib. Cancer Res. 2021 Oct 15;81(20):5311-5324.