BET bromodomain inhibitor 1

BET bromodomain inhibitor 1 是一种具有口服活性的,选择性 BET 溴结构域抑制剂,对 BRD4 的 IC50 为 2.6 nM。BET bromodomain inhibitor 1 与 BRD2(2),BRD3(2),BRD4(1),BRD4(2) 和 BRDT(2) 高亲和力结合 (Kd 值分别为 1.3 nM、1.0 nM、3.0 nM、1.6 nM、2.1 nM)。BET bromodomain inhibitor 1 具有抗癌活性。

研究领域 >> 癌症

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BRD4:2.6 nM (IC50)

BRD2(2):1.3 nM (Kd)

BRD3(2):1.0 nM (Kd)

BRD4(1):3.0 nM (Kd)

BRD4(2):1.6 nM (Kd)

BRDT(2):2.1 nM (Kd)

BET-溴化胺抑制剂1(化合物38；31.25-125nm；24小时)导致更明显的G1期细胞周期阻滞[1]。BET-溴化胺抑制剂1(31.25-500nm；6或24小时)在诱导c-Myc表达的剂量依赖性抑制和p21水平的上调方面非常有效[1]。BET-溴脱氧核糖核酸抑制剂1(31.25-125nm；6h)显著降低c-Myc、BCL-2和CDK6的表达[1]。BET-溴多胺抑制剂1不抑制5种细胞色素P450酶(IC50>20μM)[1]。BET-bromodomain抑制剂1对BET-bromodomain家族的选择性优于其他bromodomains,对BRD4(1)的选择性在EP300(IC50=3857nm)上为1500倍[1]。BET-bromodomain抑制剂1对急性髓系白血病细胞株MV4-11、急性白血病细胞株Kasumi-1和RS-4-11、多发性骨髓瘤细胞株MM1.S的IC50值分别为2.4、4.8、17.6和15.1nm有较强的抑制作用[1]。细胞周期分析[1]细胞株：MV-4-11细胞浓度：31.25、62.5、125nm培养时间：24小时结果：导致更明显的G1期细胞周期阻滞。Western Blot分析[1]细胞株：MV-4-11细胞浓度：31.25、62.5、125、250、500nm孵育时间：6或24小时结果：诱导c-Myc表达的剂量依赖性抑制和p21水平的上调。RT-PCR[1]细胞株：MV-4-11细胞浓度：31.25、62.5、125nm孵育时间：6h结果：c-Myc、BCL-2、CDK6表达显著降低。

BET-溴化胺抑制剂1(化合物38；6.25,12.5 mg/kg；PO；每日；28天)表现出更强的抗肿瘤活性,并在12.5 mg/kg时以99.7%的肿瘤生长抑制率(TGI)完全抑制肿瘤生长[1]。BET-溴化胺抑制剂1(1 mg/kg；IV)对大鼠的T1/2为1.3小时,CL为21.5 mL/min•kg,Vss为1464 mL/kg[1]。BET-溴化胺抑制剂1(3 mg/kg；PO)对大鼠的T1/2为3.6小时,Cmax为159 ng/mL,AUC为884 ng•h/mL[1]。BET-溴化胺抑制剂1(1 mg/kg；IV)对小鼠的T1/2为0.9小时,CL为15.3 mL/min•kg,Vss为782 mL/kg[1]。BET-溴化胺抑制剂1(1.3 mg/kg；PO)对小鼠的T1/2为1.3小时,Cmax为399 ng/mL,AUC为1710 ng•h/mL[1]。动物模型：MV4-11小鼠异种移植模型[1]剂量：6.25,12.5mg/kg给药：PO；每日；28天结果：12.5mg/kg时,肿瘤生长抑制率(TGI)为99.7%,具有较强的抗肿瘤活性,完全抑制肿瘤生长。动物模型：雄性SD大鼠[1]剂量：1 mg/kg(药代动力学分析)给药：IV结果：T1/2为1.3h,CL为21.5ml/min•kg,Vss为1464ml/kg。

[1]. Zizhou Li, et al. Discovery of 8-Methyl-pyrrolo[1,2- a]pyrazin-1(2 H)-one Derivatives as Highly Potent and Selective Bromodomain and Extra-Terminal (BET) Bromodomain Inhibitors. J Med Chem. 2020 Apr 23;63(8):3956-3975.