FLT3/D835Y-IN-1

FLT3/D835Y-IN-1(化合物13a)是一种口服活性、强效和选择性FLT3和FLT3/D835Y抑制剂,IC50值分别为0.26 nM和0.18 nM。FLT3/D835Y-IN-1还可阻止肿瘤生长,具有抗癌功效,可用于研究急性髓系白血病(AML)[1]。

研究领域 >> 癌症

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> FLT3

FLT3/D835Y:0.18 nM (IC50)

FLT3/D835Y-IN-1(化合物13a)(100 nM,3 h)可有效抑制Ba/F3-FLT3-ITD、Ba/F3-FLT3-ITD/D835Y、Ba/F3-FLT3-ITD-F691L细胞系和AML细胞增殖[1]。FLT3/D835Y-IN-1(3-30 nM,16 h)显著抑制FLT3、AKT、ERK和STAT5途径【1】。细胞增殖试验细胞系：Ba/F3-FLT3-ITD、Ba/F3-FLT3-ITD/D835Y和Ba/F3-FLT3-ITD-F691L细胞系,AML细胞【1】浓度：100 nM孵育时间：3 h结果：抑制Ba/F3-FLT3-ITD、Ba/F3-FLT3-ITD/D835Y、Ba/F3-FLT3-ITD-F691L、MV4-11、MOLM14和MOLM14-ITD/D835Y增殖,GI50值分别为0.59、0.73和0.73。分别为5.54、1.30、6.20和4.58 nM。Western Blot分析细胞系：MOLM14-ITD/D835Y和MOLM14-ITD/F691L细胞[1]。浓度：3、10和30 nM孵育时间：16 h结果：低剂量显著抑制FLT3、AKT、ERK和STAT5途径。

FLT3/D835Y-IN-1(10 mg/kg,IP,每日,每周6天)显著抑制肿瘤生长,并对MOLM14-ITD/D835Y细胞显示出强大的抗肿瘤活性[1]。FLT3/D835Y-IN-1(10毫克/千克,静脉注射或口服,单次)显示极低的AUC和高清除率[1]。FLT3/D835Y-IN-1在ICR小鼠体内的药代动力学参数【1】。参数13a AUClast(ng*h/mL)1360±110 CL(L/h/kg)6.96±0.66 Vss(L/kg)14.8±0.7 T1/2(h)1.5±0.1动物模型：NOD/SCID小鼠(6周,雄性,每组9只小鼠)[1]剂量：10 mg/kg给药：IP,每天,每周6天,从第7天到第29天结果：显著抑制肿瘤生长。动物模型：ICR小鼠(7-8周,雄性)[1]剂量：10 mg/kg,溶于溶液(10%DMSO,40%PEG400,50%PBS)给药：IV或口服,单次(药代动力学分析)结果：AUC极低,清除率高。

[1]. Lee JH, Shin JE, Kim W, et al. Discovery of indirubin-3'-aminooxy-acetamide derivatives as potent and selective FLT3/D835Y mutant kinase inhibitors for acute myeloid leukemia. Eur J Med Chem. 2022 Apr 21;237:114356.