Antitumor agent-76

抗肿瘤药-76(化合物TP-P1)是一种口服活性、快速释放和水溶性雷公藤内酯醇(HY-32735)前药,具有抗肿瘤活性[1]。

信号通路 >> 细胞凋亡 >> 细胞凋亡

研究领域 >> 癌症

抗肿瘤剂-76(化合物TP-P1)在水溶液中表现出良好的稳定性,与雷公藤内酯醇相比,水溶性(6.13 mg/mL在水中)显著提高[1]。抗肿瘤药物-76(50μg/mL)在大鼠血浆中30分钟内和在人血浆中45分钟内可迅速完全转化为雷公藤内酯醇。抗肿瘤药物-76的浓度对转化率没有显著影响[1]。抗肿瘤药物-76(30-120 nM；24小时)对急性髓性白血病(AML)细胞具有抗增殖活性,对正常细胞无细胞毒性[1]。细胞增殖试验[1]细胞株：THP-1和MV-4-11细胞浓度：30、60或120 nM培养时间：24 h结果：显示了IC50s分别为14.79±0.42 nM和45.97±0.13 nM的抗THP-1细胞和MV-4.11细胞增殖活性。

抗肿瘤药物-76(化合物TP-P1)(0-1.2 mg/kg；i.p.；每天,持续28天)抑制小鼠THP-1和MV-4-11异种移植物模型中的肿瘤细胞生长、增殖并诱导肿瘤细胞凋亡[1]。抗肿瘤药物-76(100300μg/kg/天；例如,11天)剂量依赖性抑制小鼠MV-4-11异种移植模型中的肿瘤生长[1]。由于肝脏中酯酶含量高,抗肿瘤药物-76很容易在肝微粒体中水解。半衰期短(T1/2=8.64分钟),清除率高[1]。抗肿瘤药-76(化合物TP-P1)和雷公藤内酯醇对Sprague-Dawley ratsa的药代动力学研究[1]。a b复方剂量b(mg/kg)AUC(0-t)(h ng/ml)Tmax(h)VZ/F(L/kg)CLZ/F。经口灌胃给药(口服)。动物模型：雄性BALB/c裸鼠,THP-1异种移植和MV-4-11异种移植[1]剂量：0.1,0.3,0.6,1.2 mg/kg THP-1异种移植,25,50,100μg/kg MV-4-11-异种移植给药：腹腔内给药,每日28天结果：显著且剂量依赖性地抑制THP-1移植瘤的生长,当剂量为100μg/kg时,肿瘤生长抑制率(TGI)为93.87%。抑制肿瘤组织中的细胞增殖并诱导细胞凋亡。MV-4-11异种移植模型也显示出良好的抗肿瘤活性(25μg/kg,TGI为54.3%),在100μg/kg剂量下,肿瘤在第12天完全消退。动物模型：Sprague-Dawley大鼠[1]剂量：1.6 mg/kg给药：口服(药代动力学分析)结果：显示出可接受的药代动力学特性。

[1]. Kang D, et al. Discovery of a novel water-soluble, rapid-release triptolide prodrug with improved drug-like properties and high efficacy in human acute myeloid leukemia. Eur J Med Chem. 2022 Sep 5;243:114694.