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CCG 203769

CCG 203769用途

CCG-203769 是一种选择性的 G 蛋白信号调节因子 (RGS4) 抑制剂,CCG-203769 阻断 RGS4-Gαo 蛋白-蛋白相互作用,IC50 为 17 nM。

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CCG 203769名称

[ CAS 号 ]:
410074-60-1

[ 中文名 ]:
CCG 203769

[ 英文名 ]:
CCG 203769

[英文别名 ]:

4-Butyl-2-ethyl-1,2,4-thiadiazolidine-3,5-dione
RGS4 inhibitor 11b
1,2,4-Thiadiazolidine-3,5-dione, 4-butyl-2-ethyl-

CCG 203769生物活性

[ 描述 ]:

CCG-203769 是一种选择性的 G 蛋白信号调节因子 (RGS4) 抑制剂,CCG-203769 阻断 RGS4-Gαo 蛋白-蛋白相互作用,IC50 为 17 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> G 蛋白偶联受体/G 蛋白 >> RGS蛋白质

研究领域 >> 神经疾病

[ 靶点 ]

RGS4:17 nM (IC50)

RGS19:140 nM (IC50)

RGS16:6 μM (IC50)

RGS8:79 μM (IC50)

GSK3β:5.4 μM (IC50)

[体外研究]

与其他RGS蛋白相比,CCG-203769对RGS4也显示出显着的选择性(8至> 5000倍)。 CCG-203769抑制RGS19,IC50为140 nM(RGS4选择性为8倍),RGS16为6μM(RGS4选择性为350倍)。密切相关的RGS8受到非常弱的抑制(IC50>60μM),为RGS4提供> 4500倍的选择性。 CCG-203769抑制GSK-3β,IC50值为5μM。 CCG-203769在100μM时不抑制半胱氨酸蛋白酶木瓜蛋白酶。 CCG-203769不抑制RGS7,其在RGS结构域中缺乏半胱氨酸。 CCG-203769以RGS选择性方式抑制RGS /Gαo结合。 CCG-203769以RGS4依赖性方式增强Gαq依赖性细胞Ca2 +信号传导。 CCG-203769还阻断RGS4的GTP酶加速蛋白(GAP)活性。在用Gαo和Gαi1进行的单周转和稳态GTP酶实验中,RGS4强烈刺激GTP水解速率,CCG-203769抑制这种作用,IC50 <1μM。 CCG-203769在一小部分受试系统(α2肾上腺素能,D3多巴胺和阿片受体)的膜制剂中具有抑制配体结合的适度活性[1]。

[体内研究]

为了确定RGS4功能的这种遗传破坏是否可以在药理学上复制,在有意识的,无限制的大鼠中测试CCG-203769对卡巴胆碱介导的心动过缓的影响。与盐水载体对照相比,卡巴胆碱(0.1mg/kg,IP)产生适度的心率降低。当单独给药时,CCG-203769(10mg/kg,IV)对心率没有显着影响。然而,在卡巴胆碱之前立即给药的CCG-203769显着增强了心动过缓作用(p <0.05)。鉴于RGS4在帕金森病模型中的功能作用,CCG-203769在D2拮抗剂诱导的运动迟缓的药理学模型中进行测试。在大鼠中施用雷氯必利导致条形试验中的悬挂时间增加,其通过CCG-203769的剂量迅速逆转,范围为0.1至10mg/kg。最低剂量0.01mg/kg无效,而0.1mg/kg产生次最大效应。较高的剂量,1和10毫克/千克,产生相同的效果。同样,小鼠中raclopride诱导的小鼠阻力可逆0.1-10 mg/kg CCG-203769 [1]。

[激酶实验]

使用孔雀石绿在使用突变体Gαi1（R178M，A326S）的受体非依赖性测定中测量未标记GTP的稳态水解。这些突变有助于从酶中释放GDP，从而使GTP水解步骤限速。通过在存在或不存在200nM RGS4和CCG-203769或DMSO（载体对照）的情况下将6μM突变体Gαi与100μL中的300μMGTP在96孔板中混合来测量GTP水解。将所有测定组分在包含50mM HEPES，pH7.4,100mM NaCl，0.01％Lubrol，5mM MgCl和10μg/ mL BSA的缓冲液中稀释。使反应在室温下进行2小时，然后用60μLHCl/孔雀石绿染料溶液淬灭。加入孔雀石绿后，立即加入10μL32％w / v柠檬酸钠作为比色稳定剂，然后在室温下温育20分钟。释放的无机磷酸盐测量为来自磷酸盐与孔雀石绿的复合物的吸光度（A630）的增加。缺乏Gα的背景对照样品用于确定减去的非酶GTP水解速率[1]。

[动物实验]

小鼠[1]使用年轻雄性（20-25g; 8-9周）C57BL / 6J小鼠。在Raclopride后30分钟评估Akinesia和运动迟缓，小鼠接受DMSO或CCG-203769（0.1-10mg / kg，ip）。在DMSO或CCG-203769后20或90分钟评估行为。大鼠[1]成年Sprauge-Dawley大鼠在其家中自由移动时接受CCG-203769（10mg / kg，iv）或盐水（通过静脉输注通过留置静脉导管超过30秒）。一分钟后，给予盐水或0.1mg / kg卡巴胆碱（ip）。在静脉输注之前和之后，用约0.5mL肝素化盐水（50U / mL）冲洗导管以检查导管通畅并从导管中的死腔冲洗治疗。在所有实验后，通过静脉戊巴比妥（150mg / kg）对大鼠实施安乐死以确保导管通畅。评估统计显着性。

[参考文献]

[1]. Blazer LL, et al. Selectivity and anti-Parkinson's potential of thiadiazolidinone RGS4 inhibitors. ACS Chem Neurosci. 2015 Jun 17;6(6):911-9.

[相关活性小分子]

alpha-[[9-甲基-2-(3-甲基苯氧基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]亚甲基]-2-苯并噻唑乙腈 | alpha-[[2-(4-氟苯氧基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基]亚甲基]-2-苯并噻唑乙腈

CCG 203769物理化学性质

[ 密度 ]:
1.2±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
264.3±23.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₈H₁₄N₂O₂S

[ 分子量 ]:
202.274

[ 闪点 ]:
113.6±22.6 °C

[ 精确质量 ]:
202.077591

[ LogP ]:
0.65

[ 蒸汽压 ]:
0.0±0.5 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.527

[ 储存条件 ]:
2-8℃

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